江南大學食品學院陳衛院士、田培郡副研究員等在《Cell Reports Medicine》（Q1，IF=11.7）在線發表了題為“Bifidobacteria with Indole-3-Lactic Acid Producing Capacity Exhibit Psychobiotic Potential via Reducing Neuroinflammation”的研究論文。研究揭示了雙歧桿菌通過生成一種特殊代謝物——吲哚-3-乳酸（ILA），展現出顯著的情緒改善作用；基于分子手段闡明了調控雙歧桿菌ILA合成的關鍵基因（aldh）及其種間分布差異，并驗證了該遺傳特征在定向篩選“精神益生菌（Psychobiotics）”中的指示作用。這些發現為腸道微生物與大腦互作機制提供了新證據，也為“精神益生菌”的高效開發和應用提供了新見解。
研究背景
在過去幾十年里，抑郁癥和焦慮癥等情緒障礙的發病率持續上升。據世界衛生組織（WHO）《2022年世界精神衛生報告》指出，全球每8人中就有1人受到情緒障礙困擾。然而，現有研究表明，超過三分之一的患者對基于抗抑郁藥物和心理療法的常規治療并無顯著效果。近年來，越來越多的研究揭示了腸道菌群與情緒健康的緊密關聯。“精神益生菌（Psychobiotics）”被認為是新型、自然且安全的抗抑郁選擇，尤其適合那些對藥物不耐受的患者，以及孕婦、兒童等特殊人群。然而，由于精神益生菌的作用機制尚不明確，菌株的篩選和開發效率受限，也限制了其在臨床及產業中的廣泛應用。
本研究在此前分離的短雙歧桿菌Bifidobacterium breveCCFM1025的基礎上，進一步解析了其發揮抗抑郁作用的物質基礎，并篩查出雙歧桿菌發揮功效的基因靶標，以此為靶標對更廣泛物種進行菌株組合驗證，證明了具備吲哚-3-乳酸生成能力的雙歧桿菌展示出較強的精神調節潛力。
研究結果
01短雙歧桿菌CCFM1025的抗抑郁作用與腸道吲哚-3-乳酸的調節有關
相比同物種的無效對照菌株，CCFM1025表現出顯著的緩解小鼠焦慮和抑郁樣行為的能力。兩個菌株在小鼠腸道中的定植水平相當，但CCFM1025干預逆轉了抑郁小鼠體內腸-血-腦通路中吲哚-3-乳酸（Indole-3-lactic acid，ILA）、吲哚-3-丙烯酸（IA）等色氨酸代謝物的異常下降。在一項臨床隊列中，重度抑郁癥患者的血清和糞便中ILA及其他血清吲哚類衍生物（如吲哚-3-乙酸（IAA）、吲哚-3-甲醛（IAld））的含量也顯著降低。基于這些結果，研究團隊推測CCFM1025的抗抑郁效果可能與其調節腸道ILA的能力密切相關（圖1、S1）。
圖1. 吲哚-3-乳酸（ILA）與CCFM1025介導的抗抑郁作用有關
02攝入短雙歧桿菌CCFM1025提升腸道和血清ILA水平
健康志愿者在連續攝入CCFM1025凍干菌粉2周后，腸道中CCFM1025菌體迅速積累，并顯著提升了腸道中的ILA及其下游代謝物IA和吲哚-3-丙酸（IPA）的含量。即使在停止攝入14天后，仍能在近一半的志愿者（7/15）的糞便中檢測到CCFM1025菌體。這些“定殖者”的腸道中ILA等吲哚類衍生物的水平保持穩定，而在另一半菌株洗脫的志愿者中，吲哚類代謝物的含量則降回攝入前的水平。在動物實驗中，研究團隊還確認了小鼠腸道和血清中ILA含量與CCFM1025攝入劑量的正相關性（圖2、S2）。
圖2. 攝入CCFM1025可提高宿主腸道和血清ILA水平
03Aldh基因是短雙歧桿菌CCFM1025產生ILA及發揮抗抑郁作用的關鍵基因
通過基因組比對、轉錄水平檢測和基因突變等技術，研究團隊篩選出負責CCFM1025產生ILA的關鍵基因——芳香族乳酸脫氫酶編碼基因（Aromatic lactate dehydrogenase，Aldh）（圖3、S3）。Aldh基因的功能缺失并不會影響CCFM1025的體外生長或體內定植能力，但會使其喪失調節抑郁小鼠腸-血-腦通路中ILA及下游代謝物的能力，并且無法有效緩解小鼠的焦慮和抑郁樣行為（圖4、S4）。
圖3. CCFM1025通過Aldh基因將色氨酸代謝為ILA
圖4. ILA的產生能力決定了CCFM1025的抗抑郁能力
04 Aldh可作為雙歧桿菌產生ILA和精神益生潛力的指示基因
在人類腸道中，研究團隊發現兩歧雙歧桿菌、短雙歧桿菌、長雙歧桿菌長亞種和嬰兒亞種均攜帶Aldh基因，且能夠產生ILA。而未攜帶Aldh基因的雙歧桿菌（如青春雙歧桿菌、假雙歧桿菌、動物雙歧桿菌動物亞種和乳亞種等）則無法產生ILA。在抑郁小鼠模型中，高產ILA的雙歧桿菌菌株（Aldh+）混合干預顯示出類似CCFM1025的抗抑郁效果，而不產ILA的菌株（Aldh-）則沒有明顯效果（圖5、S5）。
圖5.Aldh基因區分了不同雙歧桿菌物種的抗抑郁作用
05腸道菌群源ILA激活AhR信號通路降低神經炎癥緩解神經行為異常
長期壓力會導致宿主體內皮質激素的持續性異常升高，進而抑制神經干細胞的神經發生，并引發海馬中的神經炎癥。而攜帶Aldh基因的雙歧桿菌通過提升ILA的水平，能夠有效緩解長期慢性壓力誘導的小鼠血清皮質酮的異常升高和大腦神經炎癥。研究團隊在神經干細胞和小膠質細胞的體外神經炎癥模型中進一步發現，ILA通過激活芳香烴受體（Aryl hydrocarbon receptor，AhR）信號通路，抑制神經炎癥并保護神經細胞活性。使用AhR抑制劑后，ILA的神經保護作用和AhR信號激活效果均消失，證實了ILA對神經炎癥的緩解需通過AhR信號通路介導（圖6、S6）。
圖6. 微生物源ILA通過激活芳基烴受體通路緩解神經炎癥
原文鏈接
https://www.cell.com/cell-reports-medicine/fulltext/S2666-3791(24)00545-7