人們一直以來缺乏有效阻止帕金森病進(jìn)展的藥物和手段。北京時間今天（2月21日）凌晨，國家神經(jīng)疾病醫(yī)學(xué)中心、腦功能與腦疾病全國重點實驗室、復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院郁金泰團(tuán)隊發(fā)表于《科學(xué)》（Science）雜志的原創(chuàng)性成果讓這個世界級難題迎來轉(zhuǎn)機。

這項歷時五年的臨床和基礎(chǔ)研究首次發(fā)現(xiàn)帕金森病全新治療靶點FAM171A2，并基于該靶點發(fā)現(xiàn)可以延緩病程的候選藥物，有望從疾病早期對帕金森病進(jìn)行診斷和干預(yù)，結(jié)合現(xiàn)有的對癥治療手段，可實現(xiàn)對帕金森病的“標(biāo)本兼治”，造福百萬帕金森病患者，被《科學(xué)》雜志審稿人評價為“PD領(lǐng)域圣杯性的研究工作”。

值得一提的是，此次發(fā)現(xiàn)的蛋白靶點極具創(chuàng)新性，在此之前，學(xué)界尚未有關(guān)于這一蛋白的任何功能性實驗研究。課題組下一步將進(jìn)一步明確該蛋白在神經(jīng)系統(tǒng)的生理和病理功能，探究該蛋白是否也可作為其他α-突觸核蛋白疾病和其他神經(jīng)退行性疾病的干預(yù)靶點。

“從0到1”

首次破解帕金森病核心機理，發(fā)現(xiàn)全新治療靶點

帕金森病（Parkinson's disease，簡稱PD）是僅次于阿爾茨海默病的第二常見的神經(jīng)退行性疾病，嚴(yán)重影響患者日常生活，致殘率和死亡率較高。全球帕金森病患病人數(shù)預(yù)計將從2015年的700萬左右增至2040年的1300萬，我國帕金森病患者總數(shù)約占全球一半。

然而，傳統(tǒng)藥物和手術(shù)治療都只是針對癥狀進(jìn)行治療，比如補充多巴胺、使用腦起搏器，都不能延緩疾病進(jìn)展。

“帕金森病的現(xiàn)有手段主要針對‘治標(biāo)’，我們想在‘治本’方面取得新突破，從而實現(xiàn)‘標(biāo)本兼治’。”

在神經(jīng)退行性疾病領(lǐng)域深耕近二十年的郁金泰，一直希望攻克這一重大醫(yī)學(xué)難題。

已有研究表明，病理性α-突觸核蛋白是帕金森病的關(guān)鍵致病蛋白。α-突觸核蛋白的錯誤折疊和異常聚集，會導(dǎo)致神經(jīng)元死亡，還會像“種子”一樣播散，入侵鄰近的正常神經(jīng)元，誘導(dǎo)更多腦區(qū)α-突觸核蛋白聚集和神經(jīng)元死亡。而其中傳播環(huán)節(jié)具體到底怎樣進(jìn)行，又有哪些關(guān)鍵受體，始終未能明晰。

帕金森病病程進(jìn)展機制及干預(yù)手段

通過長達(dá)5年的潛心鉆研，郁金泰團(tuán)隊明確了病理性α-突觸核蛋白在神經(jīng)元間的傳播“導(dǎo)火索”，并發(fā)現(xiàn)了阻斷其傳播過程的候選新藥，為帕金森病治療提供了新思路。

團(tuán)隊最初從大規(guī)模人群的全基因組關(guān)聯(lián)分析中，發(fā)現(xiàn)FAM171A2是帕金森病風(fēng)險基因。經(jīng)過系列研究，團(tuán)隊證實神經(jīng)元膜受體FAM171A2蛋白是促進(jìn)病理性α-突觸核蛋白傳播的關(guān)鍵，在全球首次揭示了FAM171A2蛋白與α-突觸核蛋白的結(jié)合機制。

基于帕金森病患者臨床樣本分析，團(tuán)隊發(fā)現(xiàn)帕金森病患者大腦中FAM171A2蛋白含量增高，且FAM171A2含量越高的患者，其腦內(nèi)病理性α-突觸核蛋白含量也越高。

通過一系列體內(nèi)外實驗，研究團(tuán)隊發(fā)現(xiàn)在神經(jīng)元細(xì)胞膜上，F(xiàn)AM171A2像“智能識別門”一樣，可選擇性地結(jié)合病理性α-突觸核蛋白，并攜帶其進(jìn)入到神經(jīng)元中，誘導(dǎo)神經(jīng)元內(nèi)單體形式的α-突觸核蛋白發(fā)生錯誤折疊，造成神經(jīng)元死亡和其在神經(jīng)元間的傳播。隨后，研究團(tuán)隊通過轉(zhuǎn)基因動物證實，敲除小鼠神經(jīng)元上FAM171A2，可以有效控制小鼠帕金森樣癥狀的進(jìn)展。

帕金森病風(fēng)險基因FAM171A2可特異性結(jié)合病理性ɑ-突觸核蛋白，加速其在神經(jīng)元間傳播。小分子bemcentinib可抑制FAM171A2和病理性ɑ-突觸核蛋白結(jié)合

帕金森病患者在出現(xiàn)運動癥狀之前十幾年，大腦內(nèi)就已存在α-突觸核蛋白病理。本次研究發(fā)現(xiàn)有望在疾病的臨床前期、前驅(qū)期和臨床期通過靶向抑制原創(chuàng)新靶點FAM171A2以阻斷病理性α-突觸核蛋白傳播，延緩帕金森病進(jìn)展。

AI賦能

突破現(xiàn)有知識體系，精準(zhǔn)高效篩選未知靶點和分子藥物

對PD核心病理的研究，一直是全球相關(guān)領(lǐng)域科學(xué)家競相探索的戰(zhàn)略高地。此前也曾有一些國際研究團(tuán)隊對病理性α-syn的傳播機制進(jìn)行研究，提出一些潛在受體，但驗證效果并不盡如人意。

“這的確是一項非常艱難的工作，因為神經(jīng)系統(tǒng)本身非常復(fù)雜。”郁金泰認(rèn)為，復(fù)旦團(tuán)隊之所以能夠發(fā)現(xiàn)FAM171A2這一全新靶點，與采取AI輔助、數(shù)據(jù)驅(qū)動的創(chuàng)新科研范式息息相關(guān)。

復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院郁金泰教授

過去，帕金森病研究主要采用“假說驅(qū)動”的研究范式——研究者根據(jù)現(xiàn)有理論體系，推測某一蛋白可能在病理性α-突觸核蛋白傳播過程中發(fā)揮重要作用，再設(shè)計實驗進(jìn)行證實。但人體內(nèi)的基因蛋白數(shù)量極其龐大，采用這一方法意味著忽略了現(xiàn)有理論體系外的諸多可能性。

相比之下，“數(shù)據(jù)驅(qū)動”則是一種不帶預(yù)設(shè)的研究思路。在組學(xué)技術(shù)和數(shù)據(jù)分析技術(shù)快速發(fā)展的背景下，郁金泰團(tuán)隊突破“假說驅(qū)動”研究范式，在所有基因中篩選潛在靶點，再進(jìn)行體內(nèi)外基礎(chǔ)實驗加以驗證。

“我們就是要分析所有能分析的數(shù)據(jù)，看看到底哪個蛋白效果更好。” 通過大規(guī)模人群全基因組關(guān)聯(lián)分析研究，團(tuán)隊最終在數(shù)萬個基因中找到了“嫌疑最大”的目標(biāo)靶點——FAM171A2。

這個“神秘”的神經(jīng)元細(xì)胞膜蛋白此前從未被學(xué)界關(guān)注，沒有任何參考文獻(xiàn)。研究一作、復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院博士后吳凱敏記得，為了摸索FAM171A2如何參與帕金森病，花了一年左右時間確定實驗條件。

“基于傳統(tǒng)研究范式，我們是不可能發(fā)現(xiàn)它的，只有在數(shù)據(jù)驅(qū)動下進(jìn)行篩選，才能找到它。”郁金泰認(rèn)為。

復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院博士后吳凱敏

緊接著，團(tuán)隊趁熱打鐵，繼續(xù)尋找能夠干預(yù)靶點、阻斷病理性α-syn傳播的小分子藥物。但由于團(tuán)隊對FAM171A2的結(jié)構(gòu)一無所知，且小分子庫中的候選者成千上萬，若是按照傳統(tǒng)方法解析結(jié)構(gòu)、挨個篩選，無異于是大海撈針，這也是此前相關(guān)研究成功率低的關(guān)鍵原因。

這時，AI for Science再次“大顯身手”。團(tuán)隊利用人工智能技術(shù)對其蛋白結(jié)構(gòu)進(jìn)行預(yù)測，再基于預(yù)測結(jié)構(gòu)對小分子化合物進(jìn)行虛擬篩選。

“根據(jù)AI預(yù)測出來的蛋白結(jié)構(gòu)，我們?nèi)タ茨男┬》肿幽軌蚺cFAM171A2結(jié)合，把結(jié)合力最高的前幾位小分子作為候選干預(yù)分子，在體外實驗和疾病模型上驗證其是否能夠起到阻斷作用，這樣就非常高效。”

郁金泰估測，得益于AI輔助科研的手段，團(tuán)隊在5年內(nèi)就完成了原本需要幾十年甚至更長時間才能完成的工作。

最終，團(tuán)隊在7000余種小分子中成功找到了一種小分子化合物bemcentinib，在體外和體內(nèi)試驗中證實其可有效抑制FAM171A2和病理性α-突觸核蛋白結(jié)合。

臨床應(yīng)用

建立首個有效阻斷帕金森病進(jìn)展的治療方案，擴大靶點適用范圍

充分發(fā)揮學(xué)科交叉融合的優(yōu)勢，郁金泰團(tuán)隊匯集來自神經(jīng)科學(xué)、生命科學(xué)和生物化學(xué)等多方面的專業(yè)人才，將臨床與基礎(chǔ)研究緊密結(jié)合，共同接力實現(xiàn)突破。

郁金泰帶領(lǐng)的臨床醫(yī)生團(tuán)隊熟悉臨床需求，通過臨床研究發(fā)現(xiàn)潛在關(guān)鍵靶點，并與腦轉(zhuǎn)化研究院青年研究員袁鵬團(tuán)隊合作設(shè)計體內(nèi)外基礎(chǔ)實驗，證明該靶點是病理性α-突觸核蛋白關(guān)鍵受體、參與帕金森病核心發(fā)病機制，篩選潛在小分子藥物。中國科學(xué)院上海有機化學(xué)研究所生物與化學(xué)交叉研究中心劉聰教授團(tuán)隊負(fù)責(zé)解析FAM171A2與α-突觸核蛋白相互作用的機制。

第一排：郁金泰教授（左三），袁鵬教授（左五），劉聰教授（左二），吳凱敏博士后（左四）

目前，團(tuán)隊已提交基于干預(yù)FAM171A2治療帕金森病的國際專利申請，下一步將集中力量全面、系統(tǒng)地開展針對抑制FAM171A2與病理性α-突觸核蛋白相互作用的小分子藥物、抗體療法以及基因治療手段的臨床前研發(fā)工作，并進(jìn)一步將相關(guān)成果推向臨床試驗和臨床應(yīng)用，建立全球首個能夠有效阻斷帕金森病進(jìn)展的創(chuàng)新性治療手段。

這不僅將為數(shù)以百萬計的帕金森病患者帶來福音，更標(biāo)志著我國生物醫(yī)藥領(lǐng)域在帕金森病的“原創(chuàng)靶點發(fā)現(xiàn)-機制解析-產(chǎn)品開發(fā)”這一全鏈條自主創(chuàng)新道路上實現(xiàn)了具有里程碑意義的重大突破。

更值得關(guān)注的是，不同神經(jīng)退行性疾病的發(fā)病機理存在共性，在帕金森病發(fā)病中起到關(guān)鍵作用的FAM171A2，還可能與其他常見神經(jīng)退行性疾病有關(guān)聯(lián)，類似于PD-1是多種癌癥的關(guān)鍵干預(yù)靶點。“目前，我們對它的了解還只是冰山一角。”吳凱敏說。

在現(xiàn)有基礎(chǔ)上，團(tuán)隊將進(jìn)一步深入研究，明確FAM171A2在神經(jīng)系統(tǒng)中的生理和病理功能，為路易體癡呆、多系統(tǒng)萎縮等其他α-突觸核蛋白疾病，以及阿爾茨海默病、額顳葉癡呆等其他神經(jīng)退行性疾病提供新的治療靶點。

回首五年探索之路，郁金泰對“原始創(chuàng)新”有了更深刻的理解——生物醫(yī)藥領(lǐng)域發(fā)展到現(xiàn)階段，依靠單一學(xué)科、遵循傳統(tǒng)研究范式取得重大突破將變得困難重重，多學(xué)科交叉合作、創(chuàng)新研究范式則是破局之道。

“我們將繼續(xù)瞄準(zhǔn)關(guān)鍵科學(xué)問題和臨床需求，力爭在治療神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病中做出里程碑式的貢獻(xiàn)。”

復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院博士后吳凱敏為本研究第一作者，復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院郁金泰教授、復(fù)旦大學(xué)腦科學(xué)轉(zhuǎn)化研究院袁鵬教授、中國科學(xué)院上海有機化學(xué)研究所生物與化學(xué)交叉研究中心劉聰教授為本研究共同通訊作者。該研究也受到了復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院王堅教授、崔梅教授，復(fù)旦大學(xué)李文生教授、舒友生教授、魯伯塤教授，電子科技大學(xué)樂衛(wèi)東教授，中國醫(yī)科大學(xué)李家驛教授，中國科學(xué)院深圳先進(jìn)技術(shù)研究院葉克強教授的指導(dǎo)和幫助。該研究得到了科技創(chuàng)新2030 “腦科學(xué)與類腦研究”重大項目、國家自然科學(xué)基金、上海市級科技重大專項等經(jīng)費支持。