社交活動(dòng)是哺乳動(dòng)物的一種本能行為，對(duì)于個(gè)體和種群的生存、繁衍和延續(xù)至關(guān)重要。然而，個(gè)體在面臨自身內(nèi)在生理需求與外部生存環(huán)境的雙重挑戰(zhàn)時(shí)，需要靈活地做出正確的社交決策，以實(shí)現(xiàn)自身利益的最大化。盡管目前已有大量研究探討了社交決策的神經(jīng)調(diào)控機(jī)制，但個(gè)體內(nèi)在需求與外部環(huán)境信息如何在神經(jīng)系統(tǒng)中進(jìn)行整合、如何協(xié)同編碼其社交決策尚不清楚。

在社交活動(dòng)中，社交對(duì)象的性別是影響社交決策的一個(gè)重要維度。與異性個(gè)體的社交對(duì)于交配、繁殖和種族延續(xù)至關(guān)重要，而同性社交則在個(gè)體健康、情感支持、協(xié)同合作及提高生存資源獲取能力等方面發(fā)揮著關(guān)鍵作用。然而，關(guān)于社交活動(dòng)性別偏好的神經(jīng)決策機(jī)制，以及外部環(huán)境是否影響、如何影響性別偏好性，目前仍不清楚。

2025年1月10日，西安交通大學(xué)王昌河教授團(tuán)隊(duì)在《科學(xué)》雜志上發(fā)表了題為“Sexually dimorphic dopaminergic circuits determine sex preference”的研究論文。該研究首次證實(shí)，成年雄鼠和雌鼠（非發(fā)情期）在正常生理?xiàng)l件下均表現(xiàn)為雌性社交偏好，在面臨生存威脅時(shí)，它們均會(huì)轉(zhuǎn)變?yōu)樾坌陨缃黄茫心X多巴胺（DA）獎(jiǎng)賞系統(tǒng)是決定這一行為決策的核心機(jī)制，但雄性個(gè)體與雌性個(gè)體采用了不同的環(huán)路決策機(jī)制（性別二態(tài)性）。雄性個(gè)體腹側(cè)被蓋區(qū)多巴胺能神經(jīng)元（VTADA）向伏隔核（NAc）投射的獎(jiǎng)賞環(huán)路（生殖繁衍的內(nèi)在需求）介導(dǎo)了其雌性社交偏好，而DA向內(nèi)側(cè)視前區(qū)（mPOA）投射的防御環(huán)路（響應(yīng)外在生存威脅）則介導(dǎo)了其雄性社交偏好，兩個(gè)環(huán)路之間的競爭與平衡決定其最終的性別選擇決策；在雌性個(gè)體中，其雌雄偏好性均由VTADA-NAc獎(jiǎng)賞環(huán)路介導(dǎo)，該環(huán)路中DA神經(jīng)元的放電模式（緊張性放電促進(jìn)雄性偏好、時(shí)相性放電介導(dǎo)雌性偏好）決定了其社交性別偏好。

研究發(fā)現(xiàn)，外界生存威脅改變雄雌個(gè)體的社交性偏好。研究人員采用三箱社交實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，成年雄鼠與雌鼠（非發(fā)情期）在正常生理?xiàng)l件下均表現(xiàn)為雌性社交偏好。然而，當(dāng)社交環(huán)境中引入狐貍尿主成分三甲基噻唑啉（TMT）等生存威脅時(shí)，雄鼠與雌鼠均由雌性社交偏好轉(zhuǎn)變?yōu)樾坌云谩槊鞔_這一社交決策轉(zhuǎn)變是否為嗅覺通路的特異性表現(xiàn)，作者進(jìn)一步借助條件恐懼實(shí)驗(yàn)（足底電刺激）偶聯(lián)的環(huán)境與聲音信號(hào)，發(fā)現(xiàn)視覺和聽覺通路介導(dǎo)的生存威脅信號(hào)也可將小鼠的社交偏好由“親雌”轉(zhuǎn)變?yōu)?rdquo;親雄”，表明不同的感覺信號(hào)通路均可介導(dǎo)外界生存壓力，參與社交決策調(diào)控。以上結(jié)果表明，動(dòng)物的社交決策是動(dòng)態(tài)變化的，會(huì)根據(jù)其內(nèi)在生理需求與外界環(huán)境條件改變而做出動(dòng)態(tài)調(diào)整，以期在社交活動(dòng)中獲得最大的生存效益。

圖1  社交行為性別偏好性的性別二態(tài)性變化

（圖源：Anqi Wei,et al.,Science, 2025）

為揭示小鼠社交性偏好轉(zhuǎn)變的環(huán)路機(jī)制，研究人員通過c-Fos染色發(fā)現(xiàn)中腦DA神經(jīng)元（VTADA）及其下游環(huán)路的活性變化與之密切相關(guān)。有意思的是，雄鼠的活性改變主要發(fā)生在DA神經(jīng)元及其下游中腦視前區(qū)（mPOA，參與防御、交配和父性行為），而雌鼠的改變則主要發(fā)生在DA及其下游伏隔核腦區(qū)（NAc，獎(jiǎng)賞中心），表明雄雌個(gè)體可能采用了不同的中腦DA神經(jīng)環(huán)路介導(dǎo)其社交性偏好轉(zhuǎn)變。

圖2  在生存壓力下多巴胺（DA）系統(tǒng)的性別二態(tài)性變化

（圖源：Anqi Wei,et al.,Science, 2025）

為進(jìn)一步證實(shí)VTADA神經(jīng)元與社交性別偏好的關(guān)系，研究人員利用鈣信號(hào)光纖記錄方法實(shí)時(shí)監(jiān)測社交過程中VTADA的神經(jīng)活動(dòng)，發(fā)現(xiàn)雌雄鼠與雌性社交時(shí)均會(huì)觸發(fā)更高的DA神經(jīng)元興奮性，而在TMT條件下，與雄性社交偶聯(lián)的DA神經(jīng)元興奮性顯著增強(qiáng)，且采用化學(xué)遺傳學(xué)方法興奮VTADA神經(jīng)元可直接將“親雌社交”轉(zhuǎn)變?yōu)?ldquo;親雄社交”，提示VTADA系統(tǒng)可能是社交性偏好的決策中心，進(jìn)一步說明DA系統(tǒng)介導(dǎo)社交性偏好轉(zhuǎn)變。

圖3  VTADA神經(jīng)元介導(dǎo)雄性和雌性個(gè)體的性偏好改變

（圖源：Anqi Wei,et al.,Science, 2025）

為進(jìn)一步驗(yàn)證DA系統(tǒng)在性別偏好中的核心作用，作者利用病毒示蹤偶聯(lián)的雙色鈣信號(hào)光纖記錄，同步監(jiān)測了投射到mPOA與NAc腦區(qū)的兩個(gè)VTADA神經(jīng)元亞群的活性。研究發(fā)現(xiàn)，雄鼠與同性社交可激活VTA-mPOA防御環(huán)路中的DA神經(jīng)元，與異性社交則可激活VTA-NAc獎(jiǎng)賞環(huán)路中的DA神經(jīng)元；而在TMT（生命威脅）環(huán)境下，VTA-mPOA環(huán)路被增強(qiáng)，VTA-NAc通路被抑制，雄鼠的雌性偏好轉(zhuǎn)變?yōu)樾坌云谩＿@些結(jié)果提示，雄鼠可能通過獎(jiǎng)賞通路（VTA-NAc）和防御通路（VTA-mPOA）的競爭與平衡決定其性別選擇的社交決策。與此相反，雌鼠的VTA-mPOA環(huán)路與其雙性社交活動(dòng)均無明顯關(guān)聯(lián)，而無論與雌性還是雄性社交，均能激活VTA-NAc投射環(huán)路，但與雄性社交偶聯(lián)的鈣信號(hào)相對(duì)較弱、持續(xù)時(shí)間更久（對(duì)應(yīng)低頻持久的相位性放電），而其與雌性社交偶聯(lián)的鈣信號(hào)則更強(qiáng)、動(dòng)力學(xué)變化更快（對(duì)應(yīng)瞬時(shí)高頻的時(shí)相性放電）；然而，TMT暴露顯著增強(qiáng)了雄鼠社交偶聯(lián)的鈣信號(hào)且抑制了雌鼠偶聯(lián)的鈣信號(hào)，但兩者的動(dòng)力學(xué)特征并沒有明顯改變，提示雌鼠可能通過VTADA-NAc環(huán)路放電模式的切換（相位性放電vs時(shí)相性放電）決定其性別偏好。

圖4  DA環(huán)路的性別二態(tài)性與社交性別偏好密切關(guān)聯(lián)

（圖源：Anqi Wei,et al.,Science, 2025）

為進(jìn)一步明確DA環(huán)路在雄鼠性偏好中的調(diào)控作用，作者通過化學(xué)遺傳學(xué)手段分別操縱VTADA-mPOA和VTADA-NAc投射環(huán)路。研究發(fā)現(xiàn)，激活VTADA-mPOA防御環(huán)路促進(jìn)了其雄性偏好，而化學(xué)抑制該環(huán)路則可逆轉(zhuǎn)TMT環(huán)境下雄性動(dòng)物對(duì)同性的偏好，表明VTADA-mPOA環(huán)路是介導(dǎo)雄鼠同性社交偏好的關(guān)鍵機(jī)制。相反，化學(xué)激活VTADA-NAc獎(jiǎng)賞環(huán)路可將TMT場景下的雄性偏好逆轉(zhuǎn)為雌性偏好，而抑制該環(huán)路則抑制了雄鼠的雌性偏好。以上結(jié)果表明，獎(jiǎng)賞通路（VTADA-NAc）和防御環(huán)路（VTADA-mPOA）之間的競爭平衡（代表其內(nèi)在生理需求與外部威脅之間的動(dòng)態(tài)平衡）決定了雄性動(dòng)物的社交性偏好。

圖5  雄鼠通過DA環(huán)路間的競爭平衡決定其社交性偏好

（圖源：Anqi Wei,et al.,Science, 2024）

為驗(yàn)證VTADA-NAc獎(jiǎng)賞環(huán)路的放電模式在雌鼠性偏好中的調(diào)控作用，作者通過光遺傳方式對(duì)VTA-NAc投射環(huán)路分別以緊張性放電和時(shí)相性放電模式進(jìn)行光刺激。結(jié)果表明，時(shí)相性光刺激進(jìn)一步增強(qiáng)了雌鼠的雌性偏好，而緊張性光刺激則將其雌性偏好轉(zhuǎn)變?yōu)樾坌云谩＿M(jìn)一步，作者通過微碳纖電極電化學(xué)記錄和電生理記錄發(fā)現(xiàn)，時(shí)相性放電可觸發(fā)DA高濃度快速釋放，選擇性激活NAc區(qū)D1R神經(jīng)元，進(jìn)而促進(jìn)雌鼠的雌性社交偏好；而緊張性放電則導(dǎo)致DA持續(xù)低濃度釋放，對(duì)D2R神經(jīng)元的抑制性增強(qiáng)，進(jìn)而促進(jìn)其雄性社交偏好。因此，雌性個(gè)體通過DA獎(jiǎng)賞通路（VTADA-NAc）放電模式的切換選擇性調(diào)控下游神經(jīng)元，最終決定其社交性偏好。

圖6  雌鼠通過VTADA-NAc環(huán)路放電模式的切換決定其性別偏好

（圖源：Anqi Wei,et al.,Science, 2025）

綜上所述，本研究綜合運(yùn)用神經(jīng)環(huán)路示蹤技術(shù)、在體雙色光纖記錄、電生理與電化學(xué)記錄、社交行為檢測等，發(fā)現(xiàn)雄雌個(gè)體在正常生理?xiàng)l件下均表現(xiàn)為雌性偏好，但在生存威脅下則會(huì)轉(zhuǎn)變?yōu)樾坌陨缃黄茫坌詡€(gè)體采用VTADA-mPOA（防御環(huán)路）與VTADA-NAc（獎(jiǎng)賞環(huán)路）兩條DA投射環(huán)路的競爭與平衡決定其社交性偏好，而雌性個(gè)體則采用VTADA-NAc獎(jiǎng)賞環(huán)路不同放電模式的切換決定其社交性偏好。該研究不僅明確VTADA神經(jīng)元是編碼社交決策的關(guān)鍵樞紐，還揭示了社交性偏好的DA性二態(tài)神經(jīng)環(huán)路新機(jī)制，建立了社交行為的神經(jīng)環(huán)路決策新機(jī)制，并為理解內(nèi)在生理需求與外部生存環(huán)境協(xié)同調(diào)控本能行為的神經(jīng)環(huán)路信息整合機(jī)制提供新范式，為理解雌雄個(gè)體間的情感與行為差異提供全新視角，為相關(guān)腦病的性別差異性治療提供理論支持。

西安交通大學(xué)王昌河教授為本文的通訊作者，西安交通大學(xué)徐華棟副教授、西南醫(yī)科大學(xué)康新江教授和張春祥教授為共同通訊作者。西安交通大學(xué)博士后韋安琪、博士生趙安然、博士后鄭超文和董楠為本文的共同第一作者。西安交通大學(xué)分析測試中心郝英工程師協(xié)助完成Confocal成像數(shù)據(jù)的采集。中山大學(xué)李勃興教授、空軍軍醫(yī)大學(xué)王文挺教授為本研究提供了寶貴意見和幫助。本研究獲得國家自然科學(xué)基金、國家科技創(chuàng)新項(xiàng)目、陜西省科技創(chuàng)新團(tuán)隊(duì)項(xiàng)目、陜西省杰出青年基金、陜西省重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃、中國博士后基金等項(xiàng)目資助。

Science期刊對(duì)本文進(jìn)行特別推薦，且同期發(fā)表perspective文章對(duì)本研究進(jìn)行了亮點(diǎn)專評(píng)。