生命體中的蛋白質結構在不斷變化。預測蛋白質結構的動態變化，對理解生命過程，研發新型藥物都有著重要的意義。
西湖大學李子青團隊與廈門大學、德睿智藥合作，首創研發了能夠刻畫蛋白質構象變化與親和力預測的AI模型ProtMD。這是第一個嘗試解析蛋白質動態構象的AI方法，可輔助藥物化學專家更加精準的篩選出高活性小分子，從而加速臨床前藥物研發。相關研究成果發表在Advanced Science。
19世紀Fischer提出的鎖鑰學說認為，蛋白和小分子在結合過程中是剛體，并不會發生任何形變；而當今的生物學家早已放棄了這一論斷，他們發現蛋白不僅會有形變，而且有隨機的抖動和跳躍。
1965年諾貝爾物理學獎的獲得者，理查德·費恩曼（Richard Feynman），曾做過一個很有名的論述：”如果一定要給一個最重要的假設，來幫助科學家們理解生命，那就是萬物皆由原子構成，一切生命體可以理解成原子的跳躍和抖動。”在他眼里，根據第一性原理，原子的運動是生命的起點。過去五十年的生物物理學都在致力于更好地理解原子運動的機理。
過去，科學家通過計算機模擬藥物分子和靶點蛋白的相互作用，篩選出高靶點親和力的藥物分子，然而由于靶點蛋白的三維構象在不同生理環境下具有一定的隨機性，因此直接使用靶點蛋白質的靜態結構與分子對接，可能導致預測結果的嚴重偏差。
現在，DeepMind研發的AI方法AlphaFold2，能夠準確預測蛋白質的三維結構，對結構生物學、藥物設計、乃至整個科學界都產生了巨大影響。但AlphaFold2只能預測蛋白質在一個瞬間的靜態結構，尚未能解決蛋白質結構動態變化的預測。
然而，預測蛋白質結構的動態變化，對理解生命過程、研發新型藥物都有著重要的意義。尤其在AI藥物設計中，通過對藥物分子與靶點蛋白結合后的動態結構變化的預測，評估藥物-靶點結合親和力和藥物效果，是提高AI藥物篩選準確性和效能的重要思路。
李子青團隊首創開發了預測蛋白質結構動態變化的AI模型ProtMD。給定藥物分子和靶點蛋白，ProtMD預測藥物分子與生物體內靶點蛋白質結合（柔性對接）后蛋白質結構的變化過程，推斷藥物與靶標蛋白結合的穩定性，預測藥物功能，從而提升AI藥物設計的精度和效率。
讓我們來復盤一下李子青團隊的動態構象研究方法，包括數據生成與AI建模兩個環節。
(1)用分子動力學生成蛋白質“跳動”的軌跡數據
過去，基于牛頓力學確定論的熱力學計算方法，通過模擬分子體系的運動可以計算出蛋白質的動態序列，生成蛋白質“動”的數據。雖然該方法運算量巨大，耗時較長，但該方法所生成的數據，正好可以用于訓練AI模型。
研究團隊從蛋白質數據庫PDB中共計57651個人類蛋白結構中，選取了具有代表性的數十個蛋白質結構，使用Molecule Dance（分子跳動）平臺對這數十個蛋白質進行分子動力學模擬——團隊采用對蛋白質動態結構“抓拍”的序列，建立蛋白質動態構象的模型，就像人們用靜態照片序列來形成動態視頻一樣，獲得了數TB大小的蛋白質的空間運動軌跡，作為AI建模的依據。
(2)用AI方法對蛋白質構象變化進行建模
解決思路是這樣的：第一，算法需要能夠基于上一時刻的蛋白的“樣子”，預測下一時刻的蛋白變成什么樣；第二，即使把時間順序打亂，算法能夠將根據蛋白質長的“樣子”按照正確的時間順序重新排序。
為實現這樣的目標，研究團隊在傳統NLP和CV預訓練方法的基礎上，為ProtMD建模創新設計了兩個對應的自監督學習任務。第一，要求ProtMD模型能夠基于上一時刻的蛋白構象預測下一時刻的蛋白構象。第二，訓練ProtMD模型對不同時刻蛋白質順序的排序能力，使其能對時序被隨機打亂的蛋白質構象進行排序。完成訓練后，ProtMD即可預測藥物分子與靶點蛋白結合后的構象變化，以評估藥物效果（如下圖）。
圖.構象變化軌跡建模（左框）和模型用于藥物分子親和力預測和配體功效預測（右框）
實驗表明，ProtMD在藥物-蛋白親和力預測任務上，輕量級版本表現已超過現有的最優（SOTA）模型。在配體功效預測任務上，ProtMD重量級版本AUPRC較SOTA模型提升14%。ProtMD的表現不僅說明該模型的能力，而且證明引入蛋白質時空動態信息，可顯著提升藥物親和力預測準確性，輔助藥物化學專家更加精準的篩選出高活性小分子。
這項研究是采用AI方法解析蛋白質動態構象邁出的第一步。李子青認為，傳統的藥物蛋白結合理論基于靜態蛋白構象，而實際上蛋白構象在藥物結合之前和之后是會發生變化的。ProtMD是預測蛋白-藥物結合過程中動態構象的一個嘗試，使得AI藥物設計能夠更準確地完成藥物-蛋白親和力預測這一核心任務，從而提升AI藥物設計的有效性。德睿制藥CEO牛張明博士認為，ProtMD的研發為基于蛋白的機器學習預訓練模型研發提供了新方向。該方法在底層原理上實現了突破，在實驗預測精度上超過“同類最優”，證明了蛋白質動態時空信息在蛋白-小分子親和力預測上的重要性。ProtMD的工業級版本可大幅提高藥物親和力預測與虛擬篩選效率。
西湖大學李子青實驗室科研助理吳方、廈門大學博士生金淑婷、德睿制藥AIDD總監江熒輝為本文共同第一作者，西湖大學AI講席教授李子青（Stan Z.Li）為本文通訊作者。本項目得到了國家科技部“新一代人工智能”重大項目和國家自然科學基金重點項目的支持。
西湖大學聚焦基礎前沿科學研究，致力尖端科技突破，注重學科交叉融合，努力實現原始創新和科技成果轉化的重大突破。深耕AI領域的李子青，2019年加入西湖大學，取得了多項AI+交叉學科研究成果：與郭天南實驗室合作，創新基于AI的蛋白質生物標志物發現及其臨床診斷應用[1][2]，成果已產業化；與李凌實驗合作，創新了AI天氣預測新方法[3]；在AI蛋白質序列設計的精度和速度上也取得了目前最好的性能[4]。
References
[1]Sun,Yaoting,et al."Artificial intelligence defines protein-based classification of thyroid nodules."Cell discovery 8.1(2022):1-17.
[2]Zhang,Fangfei,et al."Phenotype classification using proteome data in a data-independent acquisition tensor format."Journal of the American Society for Mass Spectrometry 31.11(2020):2296-2304.
[3]Lin,Haitao,et al."Conditional local convolution for spatio-temporal meteorological forecasting."Proceedings of the AAAI Conference on Artificial Intelligence.Vol.36.No.7.2022.
[4]Gao,Zhangyang,Cheng Tan,and Stan Z.Li."PiFold:Toward effective and efficient protein inverse folding."arXiv e-prints 2022:https://arxiv.org/abs/2209.12643.