2022年5月13日，北京大學未來技術學院分子醫學研究所、北大-清華生命科學聯合中心、國家生物醫學成像中心陳雷研究組在Nature Communications雜志發表了題為“Structural identification of vasodilator binding sites on the SUR2 subunit”的論文。該研究解析了SUR2與兩種血管擴張劑（P1075和Lev）復合物的高分辨結構，揭示了這類小分子藥物與SUR2的相互作用模式。
ATP敏感鉀離子通道（KATP）是由Kir6亞基和SUR亞基組成的異源八聚體，可被細胞內ATP抑制，Mg-ADP激活1。KATP通道在腦、胰島和肌肉等組織中廣泛表達，通過感受細胞代謝水平調節生理功能。KATP通道基因突變可導致新生兒糖尿病、先天性高胰島素血癥2、擴張性型心肌病3和坎圖綜合征4,5等一系列疾病，以KATP通道為靶點的多種藥物小分子已批準應用于臨床，用于治療疾病。
KATP開放劑（KCO）是一類在Mg-ATP或Mg-ADP存在下可激活KATP通道的小分子。KATP通道的開放使質膜超極化，降低細胞的興奮性，并抑制細胞內鈣信號傳導6。根據SUR亞基選擇性，KCO可分為三類：SUR1特異性開放劑，如NN414（替芬那嗪）；SUR2特異性開放劑，如P1075 和levcromakalim (Lev)；以及非選擇性開放劑，如二氮嗪。二氮嗪能激活胰島KATP通道，可用于阻斷胰島素分泌，提高血糖水平以治療低血糖癥。SUR2特異性開放劑可松弛血管平滑肌，也被稱為“血管擴張劑”，在臨床中應用于治療高血壓、心絞痛和心律失常等心血管疾病6。這些藥物兼有促進毛發生長的作用，廣泛地用于治療脫發，如OTC米諾地爾等。此外，SUR2特異性開放劑在其他組織疾病的臨床治療應用中也顯示出前景，包括支氣管擴張、膀胱松弛、癲癇和青光眼等7。然而，這些血管擴張劑是如何結合并激活KATP通道卻仍然未知。
圖1：KCO與SUR2復合體結構
根據復合體結構，陳雷研究組發現KCO的結合位點（即命名為KCOS），位于SUR2亞基的跨膜螺旋之間（TM10、TM11、TM12、TM14和TM17）。P1075和Lev結合在SUR2相同位置上，這與P1075、尼可地爾和二氮嗪在SUR2B上競爭性結合行為一致8。
圖2：KATP通道開放劑P1075和Lev結合位點
此外，藥物復合體結構揭示了SUR2選擇性KCO的結構和活性的關系。P1075 是吡那地爾的類似物，對SUR2亞基具有高親和力。P1075的二甲基丙基替換了吡那地爾的三甲基丙基，使得P1075與由I545、V548、V579和I1004形成的疏水口袋相互作用更強進而顯著提高藥物激活效果9。作者通過突變實驗進一步證明，SUR2的I1004和T1253對于P1075和Lev的激活效果都很重要，將氨基酸突變為SUR1上對應的殘基（I1004L 和T1253M）導致藥物激活效果減弱。在Mg-ADP與SUR2的NBD2結合后NBD的二聚化，進而引起TMD1和TMD2的閉合。KATP開放劑與TMD1和TMD2相互作用，促進TMD進入閉合狀態，表明Mg核苷酸和KATP開放劑在激活KATP通道時存在正協同作用10,11。
圖3：KCO激活SUR2 的模型
此前對胰島KATP（SUR1-Kir6.2）的結構研究表明：SUR1的NBD二聚化構象與KATP通道激活相關12-15，而SUR1的NBD分離的朝內構象與KATP抑制相關13,16-18。本研究工作發現含有SUR2的KATP通道具有類似的現象，表明SUR1型和SUR2型KATP通道有共同激活機制。該研究為設計和優化KATP開放劑用于治療相關疾病打下了基礎。
本項研究的第一作者為北京大學前沿交叉學科研究院CLS項目博士研究生丁典，陳雷為通訊作者，博士后吳驚香參與了數據收集。晶泰科技的段新麗、馬松齡和賴力鵬完成了包括分子動力學模擬在內的計算過程。本工作獲得國家自然科學基金委、北大-清華生命科學聯合中心以及北京大學李革-趙寧生命科學青年研究基金的經費支持。該工作冷凍電鏡樣品制備、篩選和采集在北京大學冷凍電鏡平臺和北京大學電鏡室完成，得到了李雪梅、郭振璽、秦昌東、邵博、裴霞和王國鵬等人的幫助。該項目的數據處理獲得了北京大學CLS計算平臺及未名超算平臺的硬件和技術支持。
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