3月25日，《自然》雜志旗下期刊Nature Food在線發表了中國農業大學動物醫學院沈建忠院士團隊題為“養殖業抗菌藥物50年使用史促進動物源大腸桿菌耐藥基因劇增”（Distinct increase in antimicrobial resistance genes among Escherichia coli during fifty years of antimicrobial use in livestock production in China）的封面文章。該文章從時間和空間兩個維度系統探究近50年全國范圍內食品動物源大腸桿菌耐藥性變遷特征，揭示抗菌藥物的使用促進大腸桿菌耐藥性傳播的分子基礎及時空演變規律，為臨床合理用藥和政府部門制定抗菌藥物使用策略提供了科學依據。
自上世紀70年代以來，我國畜禽養殖規模逐步擴大，抗菌藥物的使用種類和用量不斷增加，導致動物源細菌耐藥日益突出，但對抗菌藥物的長期大量應用如何加速細菌耐藥性的產生與傳播缺乏系統了解。明確這50年間細菌耐藥性時空演變的分子機制，有助于為我國制定科學合理的抗菌藥物使用政策，進而保障公共衛生安全。針對這一問題，作者從基因組學角度系統分析了我國20世紀70年代至2019年間動物源大腸桿菌的全基因組序列，發現耐藥基因平均攜帶數量升高了一倍（從8.05個到16.85個），多種藥物的耐藥基因流行率升高，包括介導獸醫（氟苯尼考和諾氟沙星）和人醫（多黏菌素、頭孢菌素和美羅培南）臨床中關鍵藥物耐藥的基因（圖1）。
圖1. 抗菌藥物耐藥性年代變遷特征
進一步分析發現細菌中質粒的攜帶數量以及多樣性隨時間顯著增加，而多種質粒在基因組中與耐藥基因存在顯著相關性，是介導重要耐藥基因傳播頻率增加的主要載體，表明質粒多樣性是加速重要耐藥基因傳播頻率增高的重要原因。同時，在不同年代，與質粒存在顯著相關性的耐藥基因也在發生變化，揭示了質粒也同樣存在適應性進化過程（圖2）。另外，研究發現在相應抗菌藥物用量減少，細菌特定耐藥基因并未隨之降低，反而出現藥物共篩選導致交叉耐藥增強的現象，即一類抗菌藥物（如氨基糖苷類）使用導致細菌對其他類藥物（氟喹諾酮類）的耐藥性增加；進一步揭示耐藥基因共存是導致抗菌藥物用量減少而相關耐藥基因并未隨之降低的重要原因（圖3）。上述研究闡明了耐藥菌/耐藥基因持留演變復雜性與多樣性的生物學基礎。
圖2.不同年代組大腸桿菌耐藥基因與質粒的關聯性
圖3. 不同抗菌藥物產量及其對應的耐藥表型、耐藥基因流行率變化
中國農大博士畢業生楊璐（現為北京市疾病預防控制中心與中國農業大學聯合培養博士后）為該論文的第一作者，沈建忠院士團隊的沈張奇教授、汪洋教授為該論文共同通訊作者。本研究受廣東嶺南現代農業實驗室項目（NT2021006）和國家自然科學基金（81991535）等資助。
