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4月7日，Nature Communications在線發(fā)表了中國農(nóng)業(yè)大學(xué)沈建忠院士團(tuán)隊題為“Collateral sensitivity to pleuromutilins in vancomycin-resistant Enterococcus faecium”的研究論文，揭示了萬古霉素耐藥屎腸球菌對截短側(cè)耳素類抗生素的交互敏感機(jī)制。
細(xì)菌耐藥性對人類健康造成了嚴(yán)重威脅，亟需開發(fā)新型抗菌藥物或通過合理利用現(xiàn)有抗菌藥物來遏制其發(fā)展和傳播。新型抗菌藥物的開發(fā)周期長，且耗資巨大；相較于新藥開發(fā)，老藥新用或提高現(xiàn)有抗菌藥物的療效具有成本低、安全高效等優(yōu)點，是近年的研究熱點。細(xì)菌在進(jìn)化出對抗菌藥物耐藥性的同時，難免產(chǎn)生適應(yīng)性代價從而對其他一種或幾種抗菌藥物更加敏感，這種現(xiàn)象被稱為交互敏感（collateral sensitivity）（Science, 2016, 351, aad3292.）。例如，廣譜β-內(nèi)酰胺酶CTX-M-15存在三個特定錯義突變時會介導(dǎo)大腸桿菌對美洛西林或哌拉西林-他唑巴坦的耐藥性增加，但對其他幾種頭孢菌素藥物的親和力減弱，從而恢復(fù)大腸桿菌對頭孢菌素藥物的敏感性（Nature Communications, 2019, 10, 618.）。細(xì)菌的這種“阿喀琉斯之踵（Achilles' Heel）”現(xiàn)象可以為抗菌藥物的合理使用提供新策略：其既可以減緩耐藥進(jìn)化進(jìn)程，又可以通過序貫療法（sequential treatment）等給藥策略提高現(xiàn)有抗菌藥物的使用效率（Cell, 2018, 172, 121），恢復(fù)細(xì)菌對抗菌藥物的敏感性。
萬古霉素耐藥屎腸球菌（Vancomycin-resistant Enterococcus faecium, VREfm）是2017年世界衛(wèi)生組織（WHO）公布的對人類健康構(gòu)成最大威脅的12種耐藥菌之一，亟需開發(fā)新型抗生素來有效控制其感染。來法妙林（lefamulin）是一種作用于細(xì)菌核糖體50S亞基的新型截短側(cè)耳素類藥物，先后于2019和2020年被美國食品及藥物管理局（FDA）和歐洲藥品管理局（EMA）批準(zhǔn)用于治療社區(qū)獲得性細(xì)菌肺炎（CABP），是上世紀(jì)60年代發(fā)現(xiàn)和設(shè)計為動物專用藥物后，首個可全身用藥的人用截短側(cè)耳素類抗生素。本研究發(fā)現(xiàn)VREfm對來法妙林呈現(xiàn)明顯的交互敏感現(xiàn)象（圖1），VREfm對來法妙林的最小抑制濃度（MIC）相較萬古霉素敏感屎腸球菌（VSEfm）減少超過500倍，MIC50從大于16 μg/mL降低到0.03 μg/mL。在200余株多種來源（包括人源、動物源和益生菌來源）的屎腸球菌中，約90%的VREfm（vanA型和vanB型）對泰妙菌素、瑞他妙林等五種截短側(cè)耳素類藥物表現(xiàn)出交互敏感現(xiàn)象。
圖1. VREfm對來法妙林的交互敏感現(xiàn)象
a）交互敏感模式圖。b）VREfm和VSEfm對14種抗菌藥物的MIC50變化倍數(shù)。c）屎腸球菌中的抗生素交互敏感網(wǎng)絡(luò)。
進(jìn)一步探究其交互敏感機(jī)制發(fā)現(xiàn)屎腸球菌固有的一種核糖體保護(hù)蛋白MsrC發(fā)揮了關(guān)鍵作用。msrC基因具有和萬古霉素耐藥基因簇（van gene cluster）中vanR、vanH和vanY基因相似的啟動子序列（相似度83.33 %）。這種共享啟動子導(dǎo)致的異位顯性（epistasis），磷酸化的VanR在激活萬古霉素耐藥基因簇的同時抑制了msrC基因的表達(dá)，從而降低MsrC對核糖體的保護(hù)能力（圖2），最終導(dǎo)致交互敏感表型。此外，在小鼠腸道感染模型和敗血癥模型中，來法妙林具有比標(biāo)準(zhǔn)治療藥物利奈唑胺更好的治療效果，能更快地促進(jìn)腸道菌群恢復(fù)和降低死亡率。
圖2. VREfm對截短側(cè)耳素類抗生素的交互敏感機(jī)制
a）來法妙林和MsrC-核糖體結(jié)合位點圖。b）交互敏感機(jī)制示意圖。
上述研究表明，截短側(cè)耳素類藥物特別是來法妙林是治療VREfm感染的有效藥物；探究交互敏感機(jī)制將為遏制細(xì)菌耐藥性產(chǎn)生與傳播，指導(dǎo)臨床抗菌藥物合理使用以及提高現(xiàn)有抗菌藥物療效提供重要的理論基礎(chǔ)。
中國農(nóng)業(yè)大學(xué)博士研究生李倩和博士畢業(yè)生陳上（現(xiàn)為北京大學(xué)藥學(xué)院博士后）為該論文的第一作者，中國農(nóng)業(yè)大學(xué)的朱奎教授，沈建忠院士和浙江大學(xué)附屬第二醫(yī)院張嶸主任技師為本文的通訊作者。本研究受廣東省基礎(chǔ)與應(yīng)用基礎(chǔ)研究重大專項和國家自然科學(xué)基金等項目資助。