日前，北京大學生命科學學院魏文勝課題組在Cell雜志上在線發表題為“Circular RNA Vaccines against SARS-CoV-2 and Emerging Variants”的研究論文。

魏文勝團隊首先建立了體外高效制備高純度環狀RNA的技術平臺，針對新型冠狀病毒及其變異株，設計了編碼新冠病毒刺突蛋白（Spike）受體結構域（RBD）的環狀RNA疫苗。

該項研究中制備的針對新冠病毒德爾塔變異株的環狀RNA疫苗（circRNARBD-Delta）對多種新冠病毒變異株具有廣譜保護力。

新冠病毒circRNA疫苗研發示意圖

01、首創環狀RNA制備平臺

作為近幾年興起的突破性醫學技術，mRNA疫苗的基本原理是通過脂納米顆粒（LNP）將mRNA導入體內來表達抗原蛋白，以刺激機體產生特異性免疫反應。2019年底新冠肺炎疫情（COVID-19）暴發后，針對性的mRNA疫苗（ModernamRNA-1273; Pfizer/BioNTechBNT162b2）在多種疫苗類型中脫穎而出。mRNA疫苗的修飾及遞送技術均產生于國外機構，制約了我國mRNA疫苗及其治療技術的發展和應用，因此亟需發展新型、高效的疫苗技術。

與線性的mRNA不同，環狀RNA分子呈共價閉合環狀結構，不含5’-Cap和3’-polyA結構；且不需要引入修飾堿基，其穩定性高于線性RNA。但是RNA的環化方法、純化策略尚不成熟，其潛在的免疫原性對疫苗研發的影響并不清楚，諸多未知因素制約著環狀RNA的研發應用。

魏文勝團隊首先建立了體外高效制備高純度環狀RNA的技術平臺，針對新型冠狀病毒及其變異株，設計了編碼新冠病毒刺突蛋白（Spike）受體結構域（RBD）的環狀RNA疫苗。

實驗證明，該疫苗可以在小鼠和恒河猴體內誘導產生高水平的新冠病毒中和抗體以及特異性T細胞免疫反應，并可以有效降低新冠病毒感染的恒河猴肺部的病毒載量，顯著緩解新冠病毒感染引起的肺炎癥狀。

CircRNA疫苗接種在小鼠和恒河猴體內提供了顯著性保護

02、環狀RNA疫苗的優勢

一系列的對比評估表明，與mRNA疫苗相比，circRNA疫苗具有以下特點或優勢：

1）circRNA具有更高的穩定性，可以在體內產生更高水平、更加持久的抗原；

2）circRNA疫苗誘導機體產生的中和抗體比例更高，可以更有效地對抗病毒變異，降低疫苗潛在的抗體依賴增強癥（ADE）副作用；

3）circRNA疫苗誘導產生的IgG2/IgG1的比例更高，表明其主要誘導產生Th1型保護性T細胞免疫反應，可以有效降低潛在的疫苗相關性呼吸道疾病（VAERD，Vaccine-associated enhanced respiratory diseases）副作用。

CircRNA疫苗的特點和優勢（相比于mRNA疫苗）

03、有效中和奧密克戎毒株

在新冠病毒奧密克戎突變株被世界衛生組織列為值得關注的變異株（Variants of Concern，VOC）后，研究團隊緊急啟動了針對該突變株的環狀RNA疫苗研發。在獲得病毒序列信息的30天內，完成了從疫苗生產、小鼠免疫到有效性評估的全流程。

研究發現，基于奧密克戎變異株的環狀RNA疫苗（circRNARBD-Omicron）的保護范圍狹窄，其誘導產生的抗體只能夠中和奧密克戎變異株。而針對德爾塔變異株設計的環狀RNA疫苗（circRNARBD-Delta）則可以在小鼠體內誘導產生廣譜的中和抗體，有效中和包括奧密克戎株在內的多種新冠變異株。

針對新冠病毒德爾塔變異株設計的circRNARBD-Delta疫苗是一種具有廣譜保護力的候選疫苗

以上結果表明，針對新冠病毒德爾塔變異株設計的circRNARBD-Delta疫苗是具有廣譜保護力的新冠病毒肺炎候選疫苗，該研究也為針對當前新冠變異株迅速傳播的疫苗研發和接種策略提供了參考依據。同時，該項平臺型技術的建立在感染性疾病、自身免疫病、罕見病以及癌癥的預防或治療中具有廣泛的應用前景。

北京大學魏文勝課題組博士后璩良、博士研究生伊宗裔和沈勇為論文共同第一作者。本項研究獲得了眾多合作實驗室的鼎力支持和幫助，包括北京大學謝曉亮教授/曹云龍研究員課題組，中國醫學科學院/北京協和醫學院王健偉教授課題組，中國醫學科學院醫學生物學研究所彭小忠教授課題組，中國食品藥品檢定研究院王佑春課題組及黃維金課題組。

該研究項目得到了國家重點研發計劃、國家自然科學基金重點及面上項目、北京市科委生物醫學前沿創新推進項目、北京未來基因診斷高精尖創新中心、北大-清華生命科學聯合中心以及傳染病防治國家科技重大專項的基金支持。

璩良獲2020年度國家“博新計劃”基金支持。