早期胚胎發育起始于高度特化的精子和卵子的結合，從而形成全能性的受精卵。在這個過程中，表觀遺傳信息重編程對于擦除親本表觀遺傳記憶和重建細胞全能性十分重要。研究結果表明，哺乳動物早期胚胎發育過程中DNA甲基化會在全基因組范圍內發生顯著的“擦除-重建”過程。與此截然不同的是，斑馬魚和非洲爪蟾蜍等非哺乳動物早期胚胎發育過程中全基因組DNA甲基化一直維持在相對較高的水平。目前人們對于不同物種在早期胚胎發育過程中為什么選擇完全不同的DNA甲基化重編程模式并不清楚。

脊椎動物的基因組大部分區域通常都是高甲基化的，而只有調控序列會出現低甲基化，并且這種低甲基化與調控序列的活性通常正相關。清華大學生命學院頡偉和孟安明課題組前期的研究結果表明，基因組上的一類重要調控元件增強子在斑馬魚配子受精前后會從低甲基化的狀態變成高甲基化的狀態，從而去掉親本的表觀遺傳學記憶（低甲基化狀態）。這種現象被命名為增強子的去記憶化(dememorization)。直到種系特征性發育階段（斑馬魚胚胎受精后24小時），增強子的DNA甲基化才會被合子表達的TET蛋白特異性地擦除，從而激活下游的細胞特異基因的表達。然而，斑馬魚維持整體甲基化并且增強子去記憶化的功能，以及胚胎增強子如何在高DNA甲基化的基因組環境下激活下游基因表達仍是未解之謎。

為了回答這些問題，清華大學頡偉課題組利用未成熟卵母細胞原位顯微注射技術（OMIS），在斑馬魚里建立了DNA甲基轉移酶dnmt1的母源敲低模型，證明了全基因組范圍內大幅度降低斑馬魚早期胚胎的DNA甲基化水平會導致早期胚胎死亡。這些結果表明，高DNA甲基化是斑馬魚早期胚胎正常發育所必需的。為了研究DNA甲基化擦除引起胚胎死亡的原因，研究人員檢測了dnmt1母源敲低胚胎的轉錄組、組蛋白修飾在基因組內的分布變化。結果顯示，DNA甲基化的降低伴隨著成體細胞增強子和成體細胞特異表達基因的異常激活，提示增強子的去記憶化以及整體DNA甲基化對維持是沉默體細胞增強子的重要機制。但有趣的是，胚胎增強子也是高甲基化，但并不影響其在胚胎發育過程中發揮功能。為了回答這個問題，研究人員進一步研究發現，斑馬魚早期胚胎的增強子區域CG密度低，使其對DNA甲基化不敏感，而成體細胞的增強子區域CG密度高。所以，在斑馬魚早期胚胎中，高DNA甲基化能夠選擇性沉默成體細胞的增強子，保障了轉錄組的時序性。基于以上結果，研究人員揭示了整體DNA甲基化的維持和增強子的去記憶化是斑馬魚早期胚胎發育的轉錄程序的重要保障，能夠防止成體細胞基因的提前激活，調控基因有序表達。

斑馬魚DNA甲基化遺傳和增強子去記憶化重塑表觀屏障保障胚胎發育

基于上述研究結果，研究人員提出一個模型來解釋哺乳動物和其他的脊椎動物為什么采用了不同的DNA甲基化重編程模式。哺乳動物和非哺乳動物可能都是通過改變DNA甲基化水平去除親本記憶。哺乳動物通過大規模擦除基因組DNA甲基化去除親本記憶，而斑馬魚等非哺乳動物則通過甲基化增強子區域來去除親本記憶，最終都達到了重置發育時鐘的目的。這項工作不僅回答了斑馬魚早期胚胎發育中DNA甲基化的調控作用，同時加深了我們對于細胞重編程以及全能性獲取的理解。

哺乳動物和非哺乳動物分別利用DNA甲基化整體擦除重建以及維持高DNA甲基化并實現增強子去記憶化擦除親本表觀遺傳記憶和重置發育時鐘

上述研究成果于12月22日在《科學進展》（ScienceAdvances）期刊以長文形式在線發表了題為“DNA甲基化遺傳和增強子去記憶化重塑表觀屏障保障胚胎發育（Methylomeinheritanceandenhancerdememorizationresetanepigeneticgatesafeguardingembryonicprograms）”的研究論文。

清華大學生命學院頡偉教授為本文的通訊作者，清華-北大生命科學聯合中心博士后吳小童、張紅梅以及頡偉課題組原博士生張冰潔為本文共同第一作者。清華大學生命學院孟安明教授，日本東京大學的武田裕久（HiroyukiTakeda）教授和其實驗室的中村良平（RyoheiNakamura）助理教授，中科院動物所的劉峰教授也在該工作中給與了大力的支持和幫助。該課題得到了清華大學生物醫學測試中心的大力協助和支持。該研究獲得了國家科技部重點研發計劃、國家自然科學基金委、北京市科技計劃、清華-北大生命科學聯合中心、中國科學院戰略性先導研究項目以及美國霍華德休斯醫學研究所國際研究學者（HHMIInternationalResearchScholar）的經費支持。