近日，清華大學化學系羅三中課題組在手性分子合成途徑研究方面取得新突破，通過將有機小分子催化與光催化相結合，直接將手性分子從外消旋變為手性純。

手性是自然界的一種基本結構屬性，而生命體都是單一手性的，這就要求與生命健康息息相關的藥物分子具有特定的立體結構。手性分子的精準構筑一直是合成化學研究前沿，也逐漸成為跨越生物、醫藥、材料、信息等多學科領域的關鍵物質構筑難題。近20年來，有三次諾貝爾化學獎授予了與手性分子合成相關的研究。傳統上，對手性分子消旋體（含一對鏡像異構體）的拆分是獲得光學純分子（單一鏡像異構體）的直接方法。從1848年巴斯德利用顯微鏡加鑷子分離酒石酸以來，人們發展了包括物理拆分、化學拆分和生物拆分等多種消旋體拆分策略。但在拆分過程中，目標手性分子的理論得率只有50%。最理想、最直接的合成方法，莫過于將外消旋體直接轉化為該物質相應的光學純化合物，以100%得率獲得目標手性分子，這一過程被稱為去消旋化反應（圖1左）。然而這一理想路徑屬于熵減過程，也與動力學微觀可逆原理相悖。如何打破熱力學和動力學壁壘，發展高效去消旋化策略，是手性合成一個挑戰性難題。

圖1.去消旋化反應

2011年，羅三中課題組利用所發展的仿生伯胺催化體系，發展了首例不對稱烯胺質子化反應，實現了對最小的原子—質子的立體選擇性遷移調控，該體系演化的終極目標即是簡單醛酮的去消旋化。經不斷探索，該課題組將仿生伯胺催化與可見光催化創造性聯動，成功實現了α-芳基醛的高選擇性去消旋化反應（圖1右）。該反應體系簡單，條件溫和，能夠在一小時內達到光平衡，實現高效去消旋化。在底物骨架上修飾吸電子基、給電子基、烷基、極性官能團、天然產物片段、雜環等均可以獲得優秀的反應效果，展現出良好的底物適用性；反應能夠被放大到克量級，成功應用于合成一系列非甾體手性抗炎藥物。

該團隊通過系統深入的實驗分析和理論計算，厘清了去消旋化的機理，提出了去消旋化手性合成的全新路徑（圖2）：在S-構型手性伯胺催化下，S-醛優先與催化劑形成E-烯胺，隨后被光異構化生成Z-烯胺，后者快速水解質子化生成R-醛。構型匹配的S-醛不斷被消耗，不匹配的R-醛不斷富集，從而實現了去消旋化。在此過程中，光異構化提供了去消旋化反應的驅動力，適當的苯甲酸添加劑調節了達到平衡的速率，伯胺催化劑的立體專一性保證了產物的高對映選擇性。

圖2.去消旋化反應機理

2月25日，該研究工作以“基于烯胺光促E/Z互變的去消旋化反應“（DeracemizationthroughphotochemicalE/Zisomerizationofenamines）為題發表在《科學》（Science）期刊上。

清華大學化學系2017級博士生黃謀新和張龍副研究員為共同第一作者，羅三中教授為通訊作者，2019級本科生潘畑潤參與了實驗工作。

該工作得到了國家自然科學基金、清華大學自主科研計劃和物質綠色創造與制造海河實驗室的資助。