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一、成果簡介 眾所周知，皮膚的狀態與人的外表緊密相連。良好的皮膚狀態讓人看起來更年輕、漂亮。人們在護膚養顏產品上的消費占日常消費很大的比重。在美容養顏上，近年來膠原蛋白類產品備受爭議，公眾對膠原蛋白美容 養顏功效產生質疑。有營養專家甚至表示：膠原蛋白根本沒有美容功效，其營養價值還不如牛奶雞蛋。口服膠原蛋白產品是否可以美容？哪些因素影響膠原蛋白產品的美容效果？據報道，國外的相關產品采用動物實驗和

具有哮喘治療潛能的血管活性腸肽-人血白蛋白融合技術是李紅玉教授團隊歷經數年，研發的一種生物融合蛋白技術。該技術受到人vip（血管活性腸肽）具有抗炎、調免疫、舒張支氣管的生理活性的啟迪，再依據支氣管哮喘的發病機制，將 vip 和 HSA（人血白蛋白）制成融合蛋白用來治療哮喘，即克服了 vip 半衰期短的缺點為其臨床的應用提供可能，又為哮喘的臨床治療提供更多候選藥物。同時將融合蛋白制成噴劑還可以克服 vip 多種生理活性所致的系統性副作用。該技術的產品融合蛋白經體外細胞實驗，體內 Wistar 哮喘模型

本發明所構建的融合蛋白 EAMM 能在大腸桿菌中穩定大量表 達，經純化得到純度較高的蛋白;構建的亞單位疫苗免疫動物能產生 針對結核桿菌特定抗原(ESAT-6、Ag85B、Mtb8.4 和 PPD)的特異 性的細胞免疫和體液免疫應答，具有較強的免疫原性。EAMM 亞單 位疫苗加強免疫后的結核菌載量明顯少于 PBS 組和僅 BCG 免疫組， 表明清除結核分枝桿菌的能力較強。從組織切片 HE 染色

采用高效預處理、低溫酶萃取、鹽析和膜分離等成套技術，從新鮮動物皮、魚皮、魚鱗等不同原料中制備未變性膠原蛋白，解決了獲取大量高純度、未變性的化妝品用和醫用生物活性膠原的技術難題；掌握了通過物理與化學改性手段調控未變性膠原的熱穩定性、流變學等性能的方法和原理，為未變性化妝品用和醫用膠原的產業化利用提供了技術支撐。目前，化妝品用和醫用生物活性膠原蛋白生產技術已分別在成都新際生物活性膠原開發有限公司和廣東勝馳生物科技有限公司成功實現產業化，產品技術參數與天然膠原標準品一致，經濟效益顯著，具有較強的市場競爭力。

本發明公開了一種新型的酸化蛋白飼料補充料，所述酸化蛋白飼料補充料由檸檬酸菌絲體、玉米蛋白粉和營養調控劑以質量比為1：1～2：0.05～0.1組成；所述營養調控劑為碳酸鈣、賴氨酸和酵母培養物以質量比1：0.5～1：3～5構成；本發明新型的酸性蛋白飼料補充料不僅大大提高其蛋白含量，而且具有酸香味，適口性好，能明顯改善畜禽胃腸道環境、維持動物腸道優勢菌群，減少仔豬腹瀉率，提高畜禽生產性能；酸化蛋白飼料補充料應用方便，可以直接等量替代畜禽配合飼料中的玉米和豆粕，替代上限為20%，不需要另行調整配方，就能保持原有營養水平和生產性能。

蛋白多肽是將食品蛋白質進行酶解或發酵之后產生的生物活性肽段，具有調節免疫、控制血壓、降糖降脂、抑菌抗炎、抗氧化、促進礦物元素吸收等多種重要的生理功能。蛋白多肽比蛋白質本身 更容易被人體吸收利用，快速發揮其生理功能。蛋白多肽可以作為保健食品的功能原料以液體或片劑直接利用，也可以作為營養強化成分用于大宗食品的生產，具有很好的市場潛力。

本發明所構建的融合蛋白EAMM能在大腸桿菌中穩定大量表達，經純化得到純度較高的蛋白；構建的亞單位疫苗免疫動物能產生針對結核桿菌特定抗原（ESAT-6、Ag85B、Mtb8.4和PPD）的特異性的細胞免疫和體液免疫應答，具有較強的免疫原性。

生化分離介質應用于生物醫藥和生物工程領域，特別是單克隆抗體藥物等產品的生產過程。本成果開發應用“gel in a shell”復合結構設計，形成陶瓷/瓊脂糖復合剛性生化分離介質，具有不可壓縮性，操作流速高，密度高，易裝柱，配基密度高等特性。此外，在蛋白質純化功能基團的開發方面，本成果能提供包括 rProtein A 等親和配基、疏水類配基、離子交換類配基等主要層析產品，能夠達到進口產品的質量。 

角蛋白酶是一種特異性蛋白酶類，可降解結構復雜、硬質難溶的角蛋白，具有多種優良的催化特性，在生物加工、綠色制藥、廢棄生物質處理、生物制革、生態紡織、洗滌劑等實際應用中備受關注，被認為是有著巨大應用潛力和市場前景的新一代蛋白酶類。 本項目從角蛋白酶基因挖掘、高效表達、性能改造及其應用研究等方面開展了一系列工作。課題組目前建立了角蛋白酶資源庫，是我國擁有角蛋白酶基因資源產權最多和最具多樣性來源的單位；實現了角蛋白酶基因在大腸桿菌及枯草芽孢桿菌等外源宿主中的克隆及高效表達；在 5L 罐上發酵酶活最高可達10000 U/mL 以上，是目前文獻報道的重組角蛋白酶表達最高水平；項目已完成了 1M3 規模中試試驗，成本降低 30%以上。在應用方面，本項目成功將角蛋白酶用于生物法制備納米銀粒子 AgNPs，與傳統化學法相比，酶法合成的納米銀具有更好的抑菌活性。另外，項目組已首次開發出無膠原活力的高特異性角蛋白酶，具有高角蛋白活力，不會對皮革膠原造成破壞，能保護膠原結構完整性，可開發出不傷及皮膚真皮的洗滌劑產品、藥品及化妝品，在生物制革領域也具有極大應用價值，可緩解制革工業中的爛皮現象；同時本研究所開發的角蛋白酶在活性多肽制備中也表現出良好的應用前景。

4月22日，清華大學藥學院饒燏課題組與武漢大學宋保亮課題組合作在《藥物化學雜志》（Journal of Medicinal Chemistry）發表題為“降解對比抑制：開發靶向3-羥基-3-甲基-戊二酰輔酶A還原酶的降解小分子”（Degradation Versus Inhibition: Development of Proteolysis-Targeting Chimeras for Overcoming Statin-Induced Compensatory Upregulation of 3-Hydroxy-3-methylglutaryl Coenzyme A Reductase）的研究論文。HMGCR（3-Hydroxy-3-methylglutaryl Coenzyme A Reductase）是膽固醇（cholesterol）合成途徑中的限速酶，并且是經典的治療血脂異常的藥物靶點。它的抑制劑（statin,他汀類化合物）如阿伐他汀（atorvastatin,立普妥®，輝瑞）在臨床被用于預防和治療心血管疾病，并取得了極大的成功。但是有相當一部分人對他汀類藥物不耐受，比如會發生骨骼肌損傷等較為嚴重的副作用，這有可能與服用他汀類藥物后體內通過負反饋調節導致HMGCR補償性表達升高有關。因而在該工作中，研究人員利用蛋白靶向降解嵌合體（Proteolysis-Targeting Chimera, PROTAC）的技術，對HMGCR在進行降解而起到抑制膽固醇合成作用的同時可以避免HMGCR的高表達，從而有望降低副作用。 圖1.抑制劑與PROTAC對HMGCR的影響 在該工作中，研究人員首先篩選出SRD15細胞系作為細胞測試的基礎，然后基于HMGCR的配體阿伐他汀和E3鏈接酶CRBN的配體泊馬渡胺進行了一系列的構效關系研究，發現化合物P22A作為PROTAC具有較好地降解活性（DC50~100 nM）。相比之下，抑制劑阿伐他汀對HMGCR引起了明顯的上調作用（圖1）。 圖2.抑制劑和PROTAC對LDLR和膽固醇的影響 接下來，研究人員通過一系列的生化和細胞生物學實驗證實了PROTAC通過泛素-蛋白酶體系統發揮作用的機制；通過蛋白組學的研究發現抑制劑和PROTAC引起的組學應答也有很大不同。抑制劑和PROTAC對膽固醇合成抑制和通過SREBP通路引起的低密度脂蛋白受體（LDLR）表達水平上調的能力相當（圖2）。 HMGCR是位于內質網上的八次跨膜蛋白, PROTAC對此類蛋白的降解能力往往有限，該工作首次證明利用PROTAC技術對內質網蛋白進行降解的可行性。另外，靶蛋白上調的現象還出現在很多其它的抑制劑中，該工作展示了面對此種情況時是PROTAC一個很好的應用場景。 宋保亮課題組博士生李美欣和饒燏組博士后楊毅慶為本工作共同第一作者，饒燏和宋保亮課題組羅婕為共同通訊作者。本研究得到了國家自然科學基金、清華-北大生命聯合中心以及中國博士后基金的大力支持。 原文鏈接： https://pubs.acs.org/doi/10.1021/acs.jmedchem.0c00339