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1. 痛點問題 Wnt/β-catenin信號通路的持續(xù)激活會導(dǎo)致多種癌癥的發(fā)生發(fā)展，例如結(jié)腸癌、胃癌、肝癌等。通過特異性降解β-catenin來抑制腫瘤中的Wnt信號被認為是一種最直接有效的抗癌策略。過去以β-catenin為靶點的Wnt信號抑制劑幾乎都是小分子，但小分子抑制劑很難對β-catenin進行徹底的抑制，到目前為止沒有β-catenin的小分子抑制劑被批準臨床使用。因此，開發(fā)特異性降解β-catenin的新型藥物具有極大的臨床應(yīng)用價值。 2. 解決方案 本項目采用蛋白降解靶向嵌合PROTAC（Proteolysis-Targeting Chimeras）技術(shù)，將VHL泛素連接酶的配體肽段用化學(xué)合成的方法和訂書肽xStAx連接起來，得到靶向嵌合體多肽xStAx-VHL。該嵌合體多肽能夠持續(xù)穩(wěn)定地降解腸癌細胞內(nèi)的β-catenin蛋白，從而抑制Wnt/β-catenin信號。在小鼠的小腸類器官系統(tǒng)中，xStAx-VHL能夠有效地抑制類器官的存活，xStAx-VHL也能明顯的抑制結(jié)腸癌細胞在裸鼠皮下的成瘤作用，而且可以顯著減少小鼠結(jié)腸癌模型中的腫瘤數(shù)量。此外，xStAx-VHL可以通過特異性降解β-catenin來影響結(jié)腸癌患者來源的腫瘤類器官的生存。本項目首次報道了一種利用PROTAC技術(shù)合成的靶向降解β-catenin的嵌合體多肽,不僅可以在細胞內(nèi)特異性降解β-catenin抑制Wnt/β-catenin信號通路，而且還能在多個腫瘤模型中抑制細胞增殖和腫瘤發(fā)生發(fā)展。

抗癌藥物的靶向選擇性、低耐藥性是目前抗癌藥物深度研發(fā)的難點和瓶頸。本成果發(fā)明了一種靶向腫瘤標志蛋白的小分子多肽，其不僅呈現(xiàn)對已篩選的肝癌、乳腺癌、前列腺癌等細胞強的抑制和殺傷作用，尤其是對肝癌呈現(xiàn)強的細胞選擇性，具有開發(fā)為國家注冊一類原創(chuàng)新藥的前景。相關(guān)工作與成果已申報國家發(fā)明專利，屬于自主知識產(chǎn)權(quán)和原創(chuàng)研發(fā)。

齲病是在以細菌為主的多種因素影響下，牙體硬組織發(fā)生的慢性進行性破壞性感染性疾病。WHO 將列為僅次于心血管病、腫瘤之后的第三大非傳染性重點防治疾病。變形鏈球菌(Streptococcus mutans，SM)是齲病的主要致病菌，為革蘭氏陽性菌，厭氧或兼性厭氧，抑制其生長可有效治療齲 。變形鏈球菌以生物膜（SM biofilm）的形式存在并致齲。以生物膜形式存在的細菌與以浮游態(tài)存在的細菌相比，在代謝特點和生理現(xiàn)象方面存在著眾多明顯的不同點，如對抗菌劑的敏感性、基因表達和信號傳導(dǎo)、耐酸性等。細菌生物膜對

物聯(lián)網(wǎng)體系 智能連接家、校、人，實現(xiàn)物聯(lián)校園數(shù)據(jù)的實時采集提高教學(xué)、教務(wù)、校務(wù)、辦公的高效管理，離不開智能物聯(lián)設(shè)備的支持

產(chǎn)品詳細介紹1、刷卡或密碼開門：支持普通IC卡或?qū)W校一卡通，門禁系統(tǒng)或停車場使用的射頻 IC 卡都可以注冊為智能儲物柜的鑰匙卡，擴展一卡通功能，可擴展 ID 卡和身份證刷卡(須選加 ID卡模塊和身份證讀卡模塊)等，一卡支持多箱存??；2、其他方式開鎖：機械鎖、人臉識別、指紋認證、微信、密碼等多種方式存取物品，安全性高，存取操作簡單3、使用過程不需要耗材4、內(nèi)置五孔插座+2個USB口，也可根據(jù)要求定制，滿足了人們對物品寄存、安全保管和移動設(shè)備充電等需求。5、本地管理：管理員通過輸入管理密碼可進入管理菜單，管理員可以實現(xiàn)對智能儲物柜的全部操作，設(shè)定用戶開箱方式，箱門數(shù)，維護設(shè)備，全清全開箱門或單箱開門，系統(tǒng)日期時間，修改用戶密碼等功能；6、柜門大小根據(jù)需求定制尺寸、和數(shù)量材質(zhì)：門板及整體材料為優(yōu)質(zhì)冷軋鋼板制作，經(jīng)過酸洗磷化、表面靜電粉末噴塑處理。安裝方式：落地式，使用電源為 220V，三插插座 1 只/組，待機功耗≤10W/組。產(chǎn)品特色：堅固、耐用、安全可靠、方便充電、擴展性強。功能描述：1、采用 7 寸 IPS 高清觸摸屏，安卓系統(tǒng)，操作方便簡單擴展性強，美觀大方操作方便；每單箱內(nèi)置電源插座，含 1 三相插口、1 兩相插口和 2USB 口；2、一卡通：學(xué)校 IC 卡，門禁系統(tǒng)或停車場使用的射頻 IC 卡都可以注冊為智能儲物柜的鑰匙卡，擴展一卡通功能，可擴展 ID 卡和身份證刷卡(須選加 ID卡模塊和身份證讀卡模塊)等，一卡支持多箱存??；3、人臉識別：人臉識別存儲，刷臉開柜存物，刷臉開柜取物，一臉支持多箱存取，方便安全可靠；4、指紋識別：指紋識別存儲、指紋開柜存物，指紋開柜取物，方便安全可靠（須選加指紋識別模塊）；5、微信手機：通過微信存取物品，可遠程開鎖和查看開鎖記錄(須選加微信模塊和設(shè)備聯(lián)網(wǎng))；6、本地管理：管理員通過輸入管理密碼可進入管理菜單，管理員可以實現(xiàn)對智能儲物柜的全部操作，設(shè)定用戶開箱方式，箱門數(shù)，維護設(shè)備，全清全開箱門或單箱開門，系統(tǒng)日期時間，修改用戶密碼等功能；7、應(yīng)急開箱：我們在設(shè)計智能儲物柜和電控鎖時已充分考慮好應(yīng)急開箱方案，一旦斷線或電鎖故障， 可由管理員打開應(yīng)急開箱鎖進行手動開箱；8、開箱方式：用戶可選擇自己想使用的空箱，若一箱不夠用可存多箱，單人可用箱數(shù)管理員可設(shè)置；9、美觀節(jié)能：極低的待機功耗(≤10W)，采用 7 寸電容觸摸屏，美觀大方。

1）  高效的界面大分子反應(yīng)增容技術(shù) 特點：環(huán)保，工藝過程簡單，適用體系廣泛（PC/ABS，PA/PE，PC/PBT等體系），增容體系剛韌平衡 2）  形態(tài)控制技術(shù) 特點：大幅提高材料剛性與韌性，工藝過程簡單，適用體系廣泛（PC/ABS，PA/PE，PC/PBT等體系）

物聯(lián)網(wǎng)作為我國重點發(fā)展的戰(zhàn)略性新興產(chǎn)業(yè)之一，對于支撐“網(wǎng)絡(luò)強國”和“中國制造2025”等國家戰(zhàn)略具有重要意義。然而，當今高校物聯(lián)網(wǎng)專業(yè)卻普遍面臨人才培養(yǎng)與產(chǎn)業(yè)發(fā)展不適配、教育內(nèi)容與產(chǎn)業(yè)技術(shù)應(yīng)用相脫節(jié)等挑戰(zhàn)。本案例通過構(gòu)建“多主體參與、多模式共融、多層次漸進”的物聯(lián)網(wǎng)產(chǎn)業(yè)學(xué)院，全面推動企業(yè)優(yōu)勢與教育資源融合，從人才培養(yǎng)目標重構(gòu)，產(chǎn)教融合創(chuàng)新平臺搭建，以及“專創(chuàng)融合”+“賽教融合”的人才培養(yǎng)模式構(gòu)建等方面，全面提升物聯(lián)網(wǎng)專業(yè)人才培養(yǎng)質(zhì)量，著力培養(yǎng)創(chuàng)新能力強、可適應(yīng)經(jīng)濟社會發(fā)展需要的高質(zhì)量工程技術(shù)人才，使學(xué)生實踐能力顯著增強，就業(yè)率和創(chuàng)業(yè)成功率大幅提升。

據(jù)2020年全球癌癥數(shù)據(jù)報告統(tǒng)計，2020年中國癌癥新發(fā)病例前十的癌癥分別是：肺癌 82萬，結(jié)直腸癌 56 萬，胃癌 48萬，乳腺癌 42萬，肝癌 41萬，食管癌 32萬，甲狀腺癌22萬，胰腺癌 12萬，前列腺癌12萬，宮頸癌11萬，這十種癌癥占新發(fā)癌癥數(shù)的78%；2020 年中國癌癥死亡人數(shù)前十的癌癥分別是：肺癌 71萬，肝癌 39萬，胃癌 37萬，食管癌 30萬，結(jié)直腸癌 29萬，胰腺癌 12萬，乳腺癌 12萬，神經(jīng)系統(tǒng)癌癥 7萬，白血病 6萬，宮頸癌 6萬，這十種癌癥占癌癥死亡總數(shù)的83%。 2020年中國癌癥死亡例數(shù)前十的癌癥類型 肝癌（Hepatocellular carcinoma, HCC）是常見惡性腫瘤之一，2020年在我國其發(fā)病率位居第五位，死亡率高居第二位。由于其早期癥狀不易被發(fā)現(xiàn)且發(fā)展迅速等特點，使得大多數(shù)患者在被確診時就己經(jīng)喪失了手術(shù)治療的機會。因此，化療成為患者治療選擇的重要手段。鉑(II)類抗癌藥物如順鉑、卡鉑和奧沙利鉑對肝癌療效確切，在臨床上常與其他抗癌藥物聯(lián)合治療肝癌，但其仍然存在靶向性差、嚴重的毒副作用和耐藥性等缺點。因此，探索具有肝靶向性強、療效高和毒性低的鉑類抗癌藥物已成為新一代鉑類抗肝癌藥物研究中擬解決的關(guān)鍵科學(xué)問題。 研究表明，在肝細胞表面鑲嵌著豐富的甘草次酸（Glycyrrhetinic acid，GA）特異性結(jié)合位點，且該位點與GA具有高度飽和性和親和性。經(jīng)后期研究發(fā)現(xiàn)GA受體是蛋白激酶Ca，其在肝癌細胞中的表達遠高于其他細胞，且GA自身還具有抗肝炎和保肝的功效。研究表明，GA對肝癌細胞增殖具有一定的抑制作用，可以通過多種作用機制殺傷肝癌細胞, 例如周期停滯、自噬和誘導(dǎo)肝癌細胞凋亡等；另外，GA還可以通過增強肝臟抗氧化能力和抑制炎癥反應(yīng)，起到保肝護肝的作用。因此，本項目基于鉑(IV)配合物獨有的化學(xué)與生物性質(zhì)且可以充當前藥和GA具有特異性結(jié)合GA受體的特點，我們設(shè)想將GA受體特異性結(jié)合的藥物分子GA與鉑(IV)配合物相結(jié)合構(gòu)建的雙藥給藥體系，一方面可以將鉑類抗癌藥物遞送到腫瘤部位，以增加藥物在靶細胞、靶組織或靶器官之中的濃度，進而起到靶向性治療和降低毒性的目的，為開發(fā)靶向肝癌細胞的鉑類抗癌藥物提供一種新的思路和方法。 本項目實施的技術(shù)路線圖 本項目立足生物醫(yī)藥領(lǐng)域鉑類抗腫瘤藥物的篩選及工藝開發(fā)，應(yīng)用于肝癌患者的治療，其原料易得，工藝綠色，成本低，科技含量高、應(yīng)用前景大。相關(guān)研究已獲國家自然科學(xué)基金-青年科學(xué)基金（22007036）、中國博士后科學(xué)基金-面上項目（2020M673553XB）和淮安市2020“淮上英才”駐淮高校優(yōu)秀博士等項目資助。近年來，在鉑類抗癌藥物及小分子抗癌藥物領(lǐng)域，以第一作者、共同第一作者及通訊作者在Cancer Letters、Journal of Medicinal Chemistry、European Journal of Medicinal Chemistry 、Bioconjugate Chemistry、Bioorganic & Medicinal Chemistry、Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters、Journal of Materials Chemistry B、Bioorganic Chemistry等國際知名藥物期刊發(fā)表SCI論文20余篇。這些研究成果為本產(chǎn)品的開發(fā)和宣傳推廣奠定了堅實的基礎(chǔ)。 本項目圍繞GA受體介導(dǎo)肝靶向，構(gòu)建系列靶向肝癌細胞的鉑(IV)類抗腫瘤配合物，使其可以形成具有主動靶向和多靶點作用的多功能鉑(IV)配合物前藥分子，并希望從中篩選出具有抗癌活性高、靶向性強和毒性低的新型鉑(IV)抗腫瘤配合物。目前相關(guān)產(chǎn)品還處在實驗室研發(fā)階段，根據(jù)擬設(shè)計的項目合成路線，已合成出了最終目標化合物。體外抗癌活性結(jié)果表明，目標化合物對肝癌細胞系如HepG2、SMMC-7721、 Bel-7402 和 Bel-7404具有良好的抗癌活性且優(yōu)于陽性藥物順鉑，且對正常的肝細胞HL-7702和LO2毒性較低。另外，相關(guān)的抗腫瘤作用機制和工藝路線的優(yōu)化研究正在進行中。基于目前的研究結(jié)果來看，本課題的開發(fā)及應(yīng)用具有重要的學(xué)術(shù)意義和應(yīng)用前景。 本項目依托單位為淮陰工學(xué)院及其下屬的江蘇省特色資源開發(fā)與藥用研究重點實驗室。相關(guān)成果為本團隊獨立研發(fā)，知識產(chǎn)權(quán)清晰。項目可以技術(shù)轉(zhuǎn)讓、技術(shù)入股、合作開發(fā)及技術(shù)服務(wù)等多種方式轉(zhuǎn)化。

基因治療現(xiàn)已成為攻克腫瘤最具希望，也是研究最為活躍的領(lǐng)域?；?qū)胂到y(tǒng)是基因治療的核心技術(shù)。現(xiàn)階段面臨的最大難題在于尚未找到理想的基因載體，治療基因的導(dǎo)入仍然是腫瘤基因治療的瓶頸。非病毒載體近年來發(fā)展迅速，其中聚乙烯亞胺(polyethylenimine PEI)是近年來研究最為廣泛的陽離子多聚物非病毒基因載體。 本項目針對聚乙烯亞胺（PEI）轉(zhuǎn)基因載體使用中存在的轉(zhuǎn)染效率與細胞毒性相矛盾及靶向性差等問題，采用生物可降解技術(shù)、金屬離子配位技術(shù)等連接低分子量聚乙烯亞胺(LMW PEI)，得到多分枝狀或網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)的高分子量PEI衍生物，進而選擇腫瘤主動靶向多肽RGD、tLype-1等，與細胞穿膜肽TAT(49-57)、核定位信號肽NLS連接，合成具有多功能的數(shù)種功能肽RGDC-TAT、RGDC-TAT-NLS、tLype-1-NLS等，利用交聯(lián)技術(shù)將多功能與PEI衍生物偶聯(lián)，從而構(gòu)建新型非病毒基因載體系統(tǒng)，旨在保證較高轉(zhuǎn)染效率情況下，降低PEI細胞毒性，增加其對腫瘤的靶向性，克服當前非病毒基因載體的瓶頸問題，為基因治療探索一條有效途徑。 本項目受國家自然科學(xué)基金、上海市科委國際學(xué)術(shù)合作項目及上海市教委科研創(chuàng)新項目資助，發(fā)表學(xué)術(shù)論文數(shù)十篇，申請發(fā)明專利10項，其中授權(quán)7項。

一例基于銥(III)配合物的胃癌診療試劑（FerriIridium）。FerriIridium可被腫瘤細胞溶酶體的不穩(wěn)定鐵池（LIP）特異性激活，生成兼具抗腫瘤活性與磷光發(fā)光的次級產(chǎn)物。據(jù)了解，這是首例Fe(III)激活的溶酶體靶向銥(III)前藥用于胃癌診療。       腫瘤微環(huán)境與腫瘤生長、免疫逃逸、耐藥性獲得、腫瘤炎癥等息息相關(guān)，針對腫瘤微環(huán)境的識別探針或抗腫瘤前藥的研究，特別是二者合一的診療一體化試劑，在腫瘤診斷、精準治療等領(lǐng)域具有廣闊的應(yīng)用前景。       鐵通常被認為是非致癌元素。近期的研究表明，腫瘤的形成和生長與細胞中鐵的過量存在具有正相關(guān)性。由于鐵與細胞內(nèi)的氧化循環(huán)、自由基生成有著密切的聯(lián)系，鐵穩(wěn)態(tài)失調(diào)在癌癥等多種疾病中被發(fā)現(xiàn)。但是針對腫瘤細胞不穩(wěn)定鐵池(LIP)的抗腫瘤診療一體化試劑目前尚鮮見報道。 FerriIridium對腫瘤細胞和正常細胞具有高選擇性。低毒的FerriIridium通過胞吞途徑被胃癌細胞攝取后，兒茶酚基團與溶酶體中的三價鐵離子螯合并被其氧化產(chǎn)生中間體。在溶酶體的酸性條件下，中間產(chǎn)物進一步水解生成對苯醌類化合物和具有線粒體靶向性的配合物Ir-NH2。對苯醌類化合物和Ir-NH2通過干擾細胞呼吸鏈、產(chǎn)生活性氧物質(zhì)實現(xiàn)協(xié)同抗腫瘤效果。連續(xù)兩周的給藥后，F(xiàn)erriIridium在裸鼠腫瘤模型中表現(xiàn)出了非常良好的抗腫瘤活性。此外，利用Ir-NH2的強磷光發(fā)射，在細胞層次和裸鼠腫瘤模型中均實現(xiàn)了對于胃癌細胞的識別。