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以腫瘤表面特異性表達的抗原和內(nèi)肽酶為雙重靶標，構(gòu)建了雙重酶敏感的抗體靶向遞藥體系，實現(xiàn)了 siRNA 的高效靶向遞送及定點釋放，可應用于藥物制劑與臨床藥學及重大疾病治療等相關(guān)領(lǐng)域。

腦膠質(zhì)母細胞瘤是世界性的醫(yī)學難題，存在迫切的臨床需求，申 請人發(fā)明的新藥 ACT001 能夠穿過血腦屏障，可在腦原位膠質(zhì)母細胞 瘤動物模型上抑制 87%的腫瘤生長，并延長生存期 172%。其口服膠 囊制劑已進入澳洲臨床 I 期試驗，在已服藥的多位病人中沒有觀察到 副作用，藥代數(shù)據(jù)支持足夠的安全性與療效。因此， ACT001 有望成 為中國創(chuàng)造的“First-in-Class”膠質(zhì)瘤孤兒藥海內(nèi)外上市，有望為腦膠 質(zhì)母細胞瘤這一世界性的醫(yī)學難題提供新的治療手段，并且為靶向癌 癥干細胞的藥物研究提供新的探索內(nèi)容。 項目特色： 發(fā)明的新藥 ACT001（即 DMAMCL）可選擇性殺滅癌癥干細胞， 且可以透過血腦屏障，在腦部中的濃度達到血液中的 1.8 倍。臨床前 動物試驗顯示其對腦膠質(zhì)瘤動物的生存延長期為 172%，由于 ACT001 優(yōu)異的安全性和治療效果以及臨床上的迫切需求，ACT001 只用了 3 個月獲準進入發(fā)達國家臨床 I 期試驗。創(chuàng)新點如下： 1. ACT001 是采用“雙緩”策略的藥物，口服后緩慢吸收，體內(nèi) 緩慢釋放藥物，推薦劑量下，無毒副作用。 2. ACT001 正在進行澳洲臨床 I 期試驗,目前已有多位患者服 用，沒有藥物相關(guān)的毒副作用，PK 數(shù)據(jù)優(yōu)于臨床前的動物試驗。 3. ACT001 的可從天然產(chǎn)物小白菊內(nèi)酯制備而來，而小白菊內(nèi) 酯在西方傳統(tǒng)草藥小白菊中的含量很低（0.1%）。我們發(fā)現(xiàn)我國特有 的中藥山玉蘭根皮中，小白菊內(nèi)酯的含量高達 9.6%，從而實現(xiàn) ACT001 的大量生產(chǎn)。 4. ACT001 是以癌癥干細胞為靶點篩選和開發(fā)的藥物，其在臨床上的試用，將為探索靶向癌癥干細胞的新藥提供重要參考價值

項目簡介 本項目研制了一種新型線粒體靶向性熒光成像劑 。新的成像劑為臨床運用的磁共振 成像劑 MnDPDP 的改構(gòu)型化合物，相比 MnDPDP 具有如下特征：1，已經(jīng)得到純品，合成線 路清析，可重復。2，有一定的腫瘤靶向性，（如圖所示）3，錳成像劑的另一個重要特征 是毒性較低： 一次注射 10mg/KG 且連續(xù)注射 9 天后小鼠體重有增加，精神狀態(tài)良好。4， 新的錳成像劑能提高腫瘤的體內(nèi)成像特性， 可望運用于腫瘤診斷的磁共振成像劑。該錳 成像造影劑能運

研究發(fā)現(xiàn)的新型細胞滲透肽KRP，可通過穩(wěn)定的共價鍵結(jié)合細胞毒性抗癌藥物阿霉素(DOX), 形成復合體KRP-DOX。在血液循環(huán)中，帶有較多正電荷的KRP能與腫瘤細胞膜負電荷發(fā)生靜電結(jié)合，有利于腫瘤細胞攝取KRP，從而攜帶DOX定向運送并蓄積到腫瘤組織中，進入腫瘤細胞質(zhì)和細胞核,達到殺傷腫瘤細胞的目的。同時，KRP-DOX很少被細胞內(nèi)溶酶體破壞。腫瘤負荷的動物實驗顯示，KRP-DOX顯著改善了腫瘤治療效率，明顯減少了對心臟等正常組織細胞的損傷，且毒副作用低。此外，與抗體策略相比，KRP分子量小(6.4道爾頓)，不需要動物即可規(guī)模化生產(chǎn)，質(zhì)量容易控制，制造成本低，而且無異種蛋白的免疫反應風險，因此具有較好的開發(fā)和應用前景。

課題組前期對乳腺癌患者新輔助化療前后的腫瘤標本進行研究，首次通過高通量篩選的膜蛋白（CD10和GPR77）鑒定了一種在腫瘤微環(huán)境富集的成纖維細胞亞群5。這群CD10+GPR77+ CAFs能夠維持腫瘤干細胞的特性，引起腫瘤化療耐受。更重要的是，靶向GPR77顯著減少了這群CAFs和腫瘤干細胞的數(shù)量，提高了腫瘤化療的敏感性，提示靶向CAFs具有良好的治療價值。? 為了幫助CAFs的功能意義和分子機制被基礎(chǔ)研究和新藥研發(fā)者們進一步認識和更全面地了解，本文對CAFs的生物學特征、細胞起源、表型可塑性和功能異質(zhì)性進行了系統(tǒng)的總結(jié)，深入闡述了CAFs與腫瘤細胞和其他間質(zhì)細胞之間的相互作用，并以何種角色參與腫瘤發(fā)生、發(fā)展、轉(zhuǎn)移和耐藥等過程，重點討論了如何靶向或利用這些細胞進行癌癥的治療，以及CAFs靶向療法引入臨床存在的問題和挑戰(zhàn)。

本發(fā)明公開了一種靶向巨噬細胞的制劑，屬于藥物制劑領(lǐng)域。本發(fā)明所要解決的技術(shù)問題是克服現(xiàn)有的CYW藥物傳輸時的缺陷。本發(fā)明解決技術(shù)問題的技術(shù)方案是提供一種新的靶向巨噬細胞的制劑。該靶向巨噬細胞的制劑是由囊狀的酵母細胞壁內(nèi)裝載自組裝的載藥納米粒得到。本發(fā)明還提供靶向巨噬細胞的制劑的制備方法，該方法是將共聚物和所述待裝載的藥物送入囊狀的酵母細胞壁內(nèi)部進行自組裝形成載藥納米粒，以得到囊狀的酵母細胞壁裝載自組裝的載藥納米粒的靶向巨噬細胞的制劑。

該多肽可望直接開發(fā)為國家原創(chuàng)抗癌一類新藥或作為分子導彈用于抗腫瘤新藥研發(fā)和分子標記。

利用該化學蛋白質(zhì)組學技術(shù)，團隊成功地實現(xiàn)了針對人乳腺癌腫瘤樣本中酪氨酸磷酸化蛋白及其復合物的高選擇性富集和規(guī)模化蛋白質(zhì)組學分析。與傳統(tǒng)的免疫組化技術(shù)相比，該技術(shù)將重要藥物靶點蛋白Her2的檢測靈敏度提高了約100倍，有望更為精準地指導靶向性抗癌藥赫賽汀（Herceptin）的臨床使用。更為重要的是，該技術(shù)發(fā)現(xiàn)了一種針對Her2表達陰性的乳腺癌病人的潛在的新藥物靶點PDGFRB。乳腺癌動物模型實驗結(jié)果表明，該藥物靶點的抑制可以顯著地抑制乳腺癌腫瘤生長。總之，該化學蛋白質(zhì)組學研究策略有望為新一代癌癥藥物靶點蛋白和生物標記物的規(guī)模化發(fā)現(xiàn)提供幫助。

世界上還沒有這類產(chǎn)品上市或進入臨床研究。本項目技術(shù)具有完全的我國知識產(chǎn)權(quán)，有關(guān)技術(shù)與工藝正準備申請國家發(fā)明專利。 與國內(nèi)外現(xiàn)有的抗癌藥物相比，靶向性納米與微球抗癌藥物具有以下的優(yōu)點： （1）毒性低。本產(chǎn)品在體內(nèi)具有較低的滲透壓與毒性，特別是能在腫瘤部位選擇性地釋藥，特異性地殺死癌細胞同時又不損傷正常細胞，有效地降低藥物的毒副作用，其毒性比臨床應用的抗癌藥物至少低2倍。 （2）具有腫瘤靶向性與專一選擇性。小鼠體內(nèi)藥物分布實驗表明，靶向性納米與微球抗癌藥物能與腫瘤細胞特異性結(jié)合和內(nèi)化，主動地改變在體內(nèi)的自然分布，導向并富集至腫瘤組織或細胞內(nèi)，可被腫瘤攝取，在體內(nèi)顯示特異性分布，在靶腫瘤中的濃度較高，選擇性殺傷癌細胞，從而實現(xiàn)靶向給藥。 （3）療效好，抗癌活性高。靶向性高分子抗癌藥物具有良好的控制釋放性能，且在釋藥過程中能較好地維持有效血藥濃度，特別是能在腫瘤部位選擇性地釋藥，特異性地殺死癌細胞同時又不損傷正常細胞，能有效地誘導人體肝癌等細胞（Bel-7204）凋亡。其抗癌活性至少是臨床應用抗癌藥物的4倍。 （4）療效時間長。臨床應用的抗癌藥物在體內(nèi)最多只能維持30分鐘，而靶向性高分子抗癌藥物可富集于腫瘤組織或細胞內(nèi)，在腫瘤（如人體肝癌Bel-7204等細胞）具有較長的停留時間，便于長時間選擇性殺傷癌細胞，從而實現(xiàn)靶向給藥。而且療效時間長短，可以隨意調(diào)節(jié)控制。 （5）用藥量小。靶向性高分子抗癌藥物具有良好的控制釋放性能，極大提高藥物的生物利用率，而且對藥物具有很好的保護功能，減少藥物在體內(nèi)被破壞。與臨床應用的抗癌藥物相比，其給藥劑量至少可以減少2倍。 （6）不需要頻繁服藥，可以減少病人的痛苦。 （7）具有完全的我國知識產(chǎn)權(quán)，有關(guān)技術(shù)與工藝正準備申請國家發(fā)明專利。 目前已經(jīng)完成了靶向性高分子抗癌藥物實驗室小試研制、制備工藝優(yōu)化與體內(nèi)外動物實驗。將進行中試研究，生產(chǎn)足夠的產(chǎn)品，重新進行正式的結(jié)構(gòu)表征，并邀請有權(quán)限的專業(yè)醫(yī)院進行臨床前體內(nèi)外動物實驗，收集整理充足的藥物數(shù)據(jù)，準備申請進入臨床試驗。

中試階段/n該成果是篩選、獲取并驗證特異性高、活性好、成藥性強的靶向性先導化合物；完成臨床前的原理驗證工作。階段性成果或結(jié)題成果情況：論文/共享專利；與藥企共同研發(fā)實現(xiàn)產(chǎn)業(yè)化。臨床前驗證工作預期需要3-5 年完成。(預期)成果的先進性或獨特性：新藥創(chuàng)制的源頭創(chuàng)新環(huán)節(jié)，是一級新藥（First-in-class）創(chuàng)制的基礎(chǔ)。成果的社會/經(jīng)濟意義(價值):為肥胖、2 型糖尿病等重大慢性疾病的新藥研發(fā)提供全新的