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非霍奇金淋巴瘤（NHL）是目前發(fā)病率增長(zhǎng)速度最快的惡性腫瘤之一，高發(fā)于青壯年，社會(huì)危害大。 “NHL個(gè)體化診療策略的創(chuàng)新與應(yīng)用”項(xiàng)目歷經(jīng)16年，依托華南腫瘤學(xué)國(guó)家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室和國(guó)家抗腫瘤新藥 臨床試驗(yàn)中心，立足于針對(duì)中國(guó)NHL特點(diǎn)進(jìn)行創(chuàng)新。在B細(xì)胞淋巴瘤方面，建立中國(guó)B細(xì)胞淋巴瘤新診療標(biāo) 準(zhǔn)，提高15-20%的治療效果；同時(shí)發(fā)現(xiàn)伴乙肝者在靶向化療中，易發(fā)生治療相關(guān)性肝炎（中國(guó)是乙肝大 國(guó)，此問(wèn)題尤為重要）；創(chuàng)建了預(yù)防B細(xì)胞淋巴瘤靶向化療相關(guān)性肝炎發(fā)生的新方法，使治療相關(guān)性肝炎 發(fā)生率下降80%，顯著提高了治療的安全性。NK/T細(xì)胞淋巴瘤在中國(guó)等亞洲國(guó)家相對(duì)常見(jiàn)，而在歐美國(guó)家 罕見(jiàn)。該項(xiàng)目通過(guò)構(gòu)建危險(xiǎn)分級(jí)和臨床分期，制定了NK/T細(xì)胞淋巴瘤個(gè)體化分層治療策略，使低危者不用 接受過(guò)度治療，高危者通過(guò)提高治療強(qiáng)度改善生存期；通過(guò)研發(fā)新的治療方案和綜合治療模式，建立NK/ T細(xì)胞淋巴瘤新的治療標(biāo)準(zhǔn)，使5年生存率提高約20%。

不論腫瘤的來(lái)源、位置和種類(lèi)，對(duì)其進(jìn)行特異選擇性成像與給藥而不影響正常組織是癌癥診療面臨的重大挑戰(zhàn)。北京師范大學(xué)范樓珍教授課題組研發(fā)了一種結(jié)構(gòu)類(lèi)似大的氨基酸的碳量子點(diǎn)（LAAM CQDs)有望解決這一問(wèn)題。 這項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，LAAM TC-CQDs的邊緣具有多個(gè)游離的α-氨基酸基團(tuán)，通過(guò)大中性氨基酸轉(zhuǎn)運(yùn)體1（LAT1）介導(dǎo)內(nèi)吞高選擇性地進(jìn)入腫瘤細(xì)胞。由于LAT1 在大多數(shù)腫瘤細(xì)胞中過(guò)表達(dá)而只在少數(shù)組織 (血腦屏障、胎盤(pán)、脾臟、睪丸和結(jié)腸等)表達(dá)，因此，LAAM TC-CQDs對(duì)癌細(xì)胞具有廣譜的精準(zhǔn)靶向性。LAAM TC-CQDs在700 nm處發(fā)射熒光，成功用于多種腫瘤細(xì)胞的成像以及荷瘤鼠體內(nèi)熒光和光聲雙模態(tài)成像。通過(guò)共聚焦熒光顯微鏡圖像可以觀察到LAAM TC-CQDs被HeLa 和A549等多種癌細(xì)胞攝取，但是在同樣的條件下卻幾乎不被正常體細(xì)胞攝取，細(xì)胞流式實(shí)驗(yàn)結(jié)果同樣印證了這一發(fā)現(xiàn)。活體成像可以發(fā)現(xiàn)，LAAM TC-CQDs可以高效在腫瘤富集而幾乎不在正常器官富集。LAAM TC-CQDs作為化療藥物拓?fù)涮婵担═PTC）的載體，仍然能夠精準(zhǔn)靶向腫瘤，成功將藥物選擇性地遞送至腫瘤組織。作為T(mén)PTC的載體，LAAM TC-CQDs的化療效率遠(yuǎn)遠(yuǎn)超過(guò)了游離的TPTC以及已經(jīng)商業(yè)化脂質(zhì)體載體。更有意義的是，由于血腦屏障是為數(shù)不多的過(guò)表達(dá)LAT1的正常組織之一， LAAM TC-CQDs可以成功穿過(guò)血腦屏障，實(shí)現(xiàn)了腦腫瘤成像并成功將抗癌藥物靶向遞送至腦腫瘤。

 藥物制劑2. 體外抗炎作用與陰性對(duì)照組相比，脂質(zhì)體滴眼劑對(duì)巨噬細(xì)胞分泌炎性細(xì)胞因子NO和TNF- a的抑制作用更明顯(p<0.01)。與陽(yáng)性對(duì)照組相比，陽(yáng)性對(duì)照組(地塞米松溶液，250μg/mL)與脂質(zhì)體(18250μg/mL)的體外抗炎作用無(wú)顯著差異(p﹥0.05)。說(shuō)明脂質(zhì)體滴眼液具有良好的體外抗炎作用。結(jié)果如表和圖所示。Table. Effect on NO and TNF-α secretion in RAW264.7 cells. (mean ±SD, n=6)Fig. 8. (A) Effect on TNF-α secretion of RAW264.7 cells, (B) Effect on the secretion of inflammatory mediator NO in RAW264.7 cells.3. 體內(nèi)抗炎效果體內(nèi)抗炎效果結(jié)果見(jiàn)下圖。知識(shí)產(chǎn)權(quán)類(lèi)型:發(fā)明專(zhuān)利知識(shí)產(chǎn)權(quán)編號(hào):CN2019106249078技術(shù)先進(jìn)程度:達(dá)到國(guó)際領(lǐng)先水平成果獲得方式:獨(dú)立研究獲得政府支持情況:無(wú)

不論腫瘤的來(lái)源、位置和種類(lèi)，對(duì)其進(jìn)行特異選擇性成像與給藥而不影響正常組織是癌癥診療面臨的重大挑戰(zhàn)。北京師范大學(xué)范樓珍教授課題組研發(fā)了一種結(jié)構(gòu)類(lèi)似大的氨基酸的碳量子點(diǎn)（LAAM CQDs)有望解決這一問(wèn)題。 這項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，LAAM TC-CQDs的邊緣具有多個(gè)游離的α-氨基酸基團(tuán)，通過(guò)大中性氨基酸轉(zhuǎn)運(yùn)體1（LAT1）介導(dǎo)內(nèi)吞高選擇性地進(jìn)入腫瘤細(xì)胞。由于LAT1 在大多數(shù)腫瘤細(xì)胞中過(guò)表達(dá)而只在少數(shù)組織 (血腦屏障、胎盤(pán)、脾臟、睪丸和結(jié)腸等)表達(dá)，因此，LAAM TC-CQDs對(duì)癌細(xì)胞具有廣譜的精準(zhǔn)靶向性。LAAM TC-CQDs在700 nm處發(fā)射熒光，成功用于多種腫瘤細(xì)胞的成像以及荷瘤鼠體內(nèi)熒光和光聲雙模態(tài)成像。通過(guò)共聚焦熒光顯微鏡圖像可以觀察到LAAM TC-CQDs被HeLa 和A549等多種癌細(xì)胞攝取，但是在同樣的條件下卻幾乎不被正常體細(xì)胞攝取，細(xì)胞流式實(shí)驗(yàn)結(jié)果同樣印證了這一發(fā)現(xiàn)。活體成像可以發(fā)現(xiàn)，LAAM TC-CQDs可以高效在腫瘤富集而幾乎不在正常器官富集。LAAM TC-CQDs作為化療藥物拓?fù)涮婵担═PTC）的載體，仍然能夠精準(zhǔn)靶向腫瘤，成功將藥物選擇性地遞送至腫瘤組織。作為T(mén)PTC的載體，LAAM TC-CQDs的化療效率遠(yuǎn)遠(yuǎn)超過(guò)了游離的TPTC以及已經(jīng)商業(yè)化脂質(zhì)體載體。更有意義的是，由于血腦屏障是為數(shù)不多的過(guò)表達(dá)LAT1的正常組織之一， LAAM TC-CQDs可以成功穿過(guò)血腦屏障，實(shí)現(xiàn)了腦腫瘤成像并成功將抗癌藥物靶向遞送至腦腫瘤。

1. 藥物制劑 2. 體外抗炎作用 與陰性對(duì)照組相比，脂質(zhì)體滴眼劑對(duì)巨噬細(xì)胞分泌炎性細(xì)胞因子NO和TNF- a的抑制作用更明顯(p<0.01)。與陽(yáng)性對(duì)照組相比，陽(yáng)性對(duì)照組(地塞米松溶液，250μg/mL)與脂質(zhì)體(18250μg/mL)的體外抗炎作用無(wú)顯著差異(p﹥0.05)。說(shuō)明脂質(zhì)體滴眼液具有良好的體外抗炎作用。結(jié)果如表和圖所示。 Table. Effect  on NO and TNF-α secretion in RAW264.7 cells. (mean ±SD, n=6) Group NO concentrations（μmol/L） TNF-α concentrations（μmol/L） Blank control 4.62±0.26 78.6±3.69 LPS 19.45±0.74 7737.3±251.75 Liposomes（μg/ml） 3 9.31±0.55 5527.6±225.83 10 7.96±0.29* 3529.2±189.17* 18 5.73±0.22** 2549.3±134.17** 24 5.46±0.34** 1563.4±83.33** 30 4.20±0.23** 556.9±28.67** Negative control 10.12±0.62 5387.79±226.45 Positive control 5.81±0.24** 2413.9±148.5** Note: * means the difference is significant compared with the LPS group (P < 0.05), ** means the difference is very significant (P < 0.01). Fig. 8. (A) Effect on TNF-α secretion of RAW264.7 cells, (B) Effect on the secretion of inflammatory mediator NO in RAW264.7 cells. 3. 體內(nèi)抗炎效果 體內(nèi)抗炎效果結(jié)果見(jiàn)下圖。

本成果涉及一類(lèi)以齊墩果酸、熊去氧膽酸等活性天然產(chǎn)物及其衍生物為配體的鉑(II)配合物以及制備方法，該類(lèi)配合物在細(xì)胞及體內(nèi)實(shí)驗(yàn)中顯示了良好的肝靶向作用，其能顯著抑制多類(lèi)肝癌細(xì)胞生長(zhǎng)，而對(duì)正常細(xì)胞僅顯示較低毒性，動(dòng)物試驗(yàn)中，經(jīng)服用藥物2周后，腫瘤被顯著抑制，抑瘤率達(dá)70[[[%]]]左右，而動(dòng)物體重?zé)o明顯變化

磷酸鞘氨醇轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白（Spns2）是磷酸鞘氨醇轉(zhuǎn)運(yùn)過(guò)程中的關(guān)鍵 蛋白，多項(xiàng)研究表明，Spns2 在腫瘤轉(zhuǎn)移過(guò)程中發(fā)揮著重要作用，是 抗腫瘤轉(zhuǎn)移藥物開(kāi)發(fā)的新型靶點(diǎn)，國(guó)內(nèi)外尚未有以該靶點(diǎn)開(kāi)發(fā)的藥物上市。具有較大的市場(chǎng)機(jī)遇。 本項(xiàng)目組前期研究中篩選出了一系列 Spns2 抑制劑，發(fā)現(xiàn)候選藥 物 S1P-A1 對(duì)腫瘤轉(zhuǎn)移具有很好的抑制作用。體外研究結(jié)果顯示其對(duì) 乳腺癌，結(jié)腸癌等腫瘤細(xì)胞的轉(zhuǎn)移具有很好的抑制作用，對(duì)部分細(xì)胞 的 IC50 小于 1μM，體內(nèi)實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示其對(duì)黑色素瘤、乳腺癌、肝癌 的肺轉(zhuǎn)移抑制率可達(dá) 90%以上，顯著延長(zhǎng)模型小鼠的生存期，有望開(kāi) 發(fā)為抗腫瘤轉(zhuǎn)移的 1 類(lèi)化藥新藥。 目前該藥的成藥性評(píng)價(jià)工作已經(jīng)基本完成，該藥成藥性良好。藥 學(xué)研究工作包括藥物的結(jié)構(gòu)確證、質(zhì)量研究、加速穩(wěn)定性及長(zhǎng)期穩(wěn)定 性研究工作已經(jīng)完成；藥代動(dòng)力學(xué)研究已經(jīng)完成，初步獲得了藥物的 藥-時(shí)曲線，達(dá)峰時(shí)間及達(dá)峰濃度；藥物制劑研究工作基本完成，藥物 可以制備成口服片劑、膠囊劑、散劑、注射劑等；藥物的安全性評(píng)價(jià) 預(yù)實(shí)驗(yàn)已經(jīng)完成，該藥對(duì)成年大鼠無(wú)明顯毒性。該項(xiàng)目后期將進(jìn)一步 對(duì)候選藥物 S1P-A1 進(jìn)行臨床前研究，按照 CFDA 的要求，完成正式 的藥效學(xué)實(shí)驗(yàn)及藥學(xué)研究，藥代研究和安全性評(píng)價(jià)試驗(yàn)，最終申報(bào)臨 床試驗(yàn)批件。 預(yù)期產(chǎn)生的經(jīng)濟(jì)效益： 臨床腫瘤病人的死亡 90%是由于腫瘤轉(zhuǎn)移引起的，腫瘤的術(shù)后轉(zhuǎn) 移亦是臨床常見(jiàn)現(xiàn)象。目前抗腫瘤轉(zhuǎn)移藥物療效并不理想，而且毒副 作用較大。抗腫瘤轉(zhuǎn)移藥物的市場(chǎng)潛力巨大，該藥若能開(kāi)發(fā)成功將可 以填補(bǔ)抗腫瘤轉(zhuǎn)移藥物缺乏的市場(chǎng)空白。 合作方式及條件： 希望進(jìn)行專(zhuān)利轉(zhuǎn)讓?zhuān)蛘吲c投資者共同開(kāi)發(fā)，申報(bào)臨床試驗(yàn)批件， 并進(jìn)行臨床研究。

1. 痛點(diǎn)問(wèn)題 Wnt/β-catenin信號(hào)通路的持續(xù)激活會(huì)導(dǎo)致多種癌癥的發(fā)生發(fā)展，例如結(jié)腸癌、胃癌、肝癌等。通過(guò)特異性降解β-catenin來(lái)抑制腫瘤中的Wnt信號(hào)被認(rèn)為是一種最直接有效的抗癌策略。過(guò)去以β-catenin為靶點(diǎn)的Wnt信號(hào)抑制劑幾乎都是小分子，但小分子抑制劑很難對(duì)β-catenin進(jìn)行徹底的抑制，到目前為止沒(méi)有β-catenin的小分子抑制劑被批準(zhǔn)臨床使用。因此，開(kāi)發(fā)特異性降解β-catenin的新型藥物具有極大的臨床應(yīng)用價(jià)值。 2. 解決方案 本項(xiàng)目采用蛋白降解靶向嵌合PROTAC（Proteolysis-Targeting Chimeras）技術(shù)，將VHL泛素連接酶的配體肽段用化學(xué)合成的方法和訂書(shū)肽xStAx連接起來(lái)，得到靶向嵌合體多肽xStAx-VHL。該嵌合體多肽能夠持續(xù)穩(wěn)定地降解腸癌細(xì)胞內(nèi)的β-catenin蛋白，從而抑制Wnt/β-catenin信號(hào)。在小鼠的小腸類(lèi)器官系統(tǒng)中，xStAx-VHL能夠有效地抑制類(lèi)器官的存活，xStAx-VHL也能明顯的抑制結(jié)腸癌細(xì)胞在裸鼠皮下的成瘤作用，而且可以顯著減少小鼠結(jié)腸癌模型中的腫瘤數(shù)量。此外，xStAx-VHL可以通過(guò)特異性降解β-catenin來(lái)影響結(jié)腸癌患者來(lái)源的腫瘤類(lèi)器官的生存。本項(xiàng)目首次報(bào)道了一種利用PROTAC技術(shù)合成的靶向降解β-catenin的嵌合體多肽,不僅可以在細(xì)胞內(nèi)特異性降解β-catenin抑制Wnt/β-catenin信號(hào)通路，而且還能在多個(gè)腫瘤模型中抑制細(xì)胞增殖和腫瘤發(fā)生發(fā)展。

抗癌藥物的靶向選擇性、低耐藥性是目前抗癌藥物深度研發(fā)的難點(diǎn)和瓶頸。本成果發(fā)明了一種靶向腫瘤標(biāo)志蛋白的小分子多肽，其不僅呈現(xiàn)對(duì)已篩選的肝癌、乳腺癌、前列腺癌等細(xì)胞強(qiáng)的抑制和殺傷作用，尤其是對(duì)肝癌呈現(xiàn)強(qiáng)的細(xì)胞選擇性，具有開(kāi)發(fā)為國(guó)家注冊(cè)一類(lèi)原創(chuàng)新藥的前景。相關(guān)工作與成果已申報(bào)國(guó)家發(fā)明專(zhuān)利，屬于自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)和原創(chuàng)研發(fā)。

齲病是在以細(xì)菌為主的多種因素影響下，牙體硬組織發(fā)生的慢性進(jìn)行性破壞性感染性疾病。WHO 將列為僅次于心血管病、腫瘤之后的第三大非傳染性重點(diǎn)防治疾病。變形鏈球菌(Streptococcus mutans，SM)是齲病的主要致病菌，為革蘭氏陽(yáng)性菌，厭氧或兼性厭氧，抑制其生長(zhǎng)可有效治療齲 。變形鏈球菌以生物膜（SM biofilm）的形式存在并致齲。以生物膜形式存在的細(xì)菌與以浮游態(tài)存在的細(xì)菌相比，在代謝特點(diǎn)和生理現(xiàn)象方面存在著眾多明顯的不同點(diǎn)，如對(duì)抗菌劑的敏感性、基因表達(dá)和信號(hào)傳導(dǎo)、耐酸性等。細(xì)菌生物膜對(duì)