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4月22日，清華大學藥學院饒燏課題組與武漢大學宋保亮課題組合作在《藥物化學雜志》（Journal of Medicinal Chemistry）發(fā)表題為“降解對比抑制：開發(fā)靶向3-羥基-3-甲基-戊二酰輔酶A還原酶的降解小分子”（Degradation Versus Inhibition: Development of Proteolysis-Targeting Chimeras for Overcoming Statin-Induced Compensatory Upregulation of 3-Hydroxy-3-methylglutaryl Coenzyme A Reductase）的研究論文。HMGCR（3-Hydroxy-3-methylglutaryl Coenzyme A Reductase）是膽固醇（cholesterol）合成途徑中的限速酶，并且是經(jīng)典的治療血脂異常的藥物靶點。它的抑制劑（statin,他汀類化合物）如阿伐他汀（atorvastatin,立普妥?，輝瑞）在臨床被用于預防和治療心血管疾病，并取得了極大的成功。但是有相當一部分人對他汀類藥物不耐受，比如會發(fā)生骨骼肌損傷等較為嚴重的副作用，這有可能與服用他汀類藥物后體內(nèi)通過負反饋調(diào)節(jié)導致HMGCR補償性表達升高有關(guān)。因而在該工作中，研究人員利用蛋白靶向降解嵌合體（Proteolysis-Targeting Chimera, PROTAC）的技術(shù)，對HMGCR在進行降解而起到抑制膽固醇合成作用的同時可以避免HMGCR的高表達，從而有望降低副作用。圖1.抑制劑與PROTAC對HMGCR的影響在該工作中，研究人員首先篩選出SRD15細胞系作為細胞測試的基礎(chǔ)，然后基于HMGCR的配體阿伐他汀和E3鏈接酶CRBN的配體泊馬渡胺進行了一系列的構(gòu)效關(guān)系研究，發(fā)現(xiàn)化合物P22A作為PROTAC具有較好地降解活性（DC50~100 nM）。相比之下，抑制劑阿伐他汀對HMGCR引起了明顯的上調(diào)作用（圖1）。圖2.抑制劑和PROTAC對LDLR和膽固醇的影響接下來，研究人員通過一系列的生化和細胞生物學實驗證實了PROTAC通過泛素-蛋白酶體系統(tǒng)發(fā)揮作用的機制；通過蛋白組學的研究發(fā)現(xiàn)抑制劑和PROTAC引起的組學應答也有很大不同。抑制劑和PROTAC對膽固醇合成抑制和通過SREBP通路引起的低密度脂蛋白受體（LDLR）表達水平上調(diào)的能力相當（圖2）。HMGCR是位于內(nèi)質(zhì)網(wǎng)上的八次跨膜蛋白, PROTAC對此類蛋白的降解能力往往有限，該工作首次證明利用PROTAC技術(shù)對內(nèi)質(zhì)網(wǎng)蛋白進行降解的可行性。另外，靶蛋白上調(diào)的現(xiàn)象還出現(xiàn)在很多其它的抑制劑中，該工作展示了面對此種情況時是PROTAC一個很好的應用場景。宋保亮課題組博士生李美欣和饒燏組博士后楊毅慶為本工作共同第一作者，饒燏和宋保亮課題組羅婕為共同通訊作者。本研究得到了國家自然科學基金、清華-北大生命聯(lián)合中心以及中國博士后基金的大力支持。原文鏈接：https://pubs.acs.org/doi/10.1021/acs.jmedchem.0c00339

緩控釋技術(shù)和生物酶技術(shù)研發(fā)人員，理論與實踐二者兼而有之

多孔表面對水、氟利昂、液氮、烯烴類、苯、乙醇等多種工質(zhì)的沸騰換熱均有顯著的強化作用，故又將其稱為高效強化沸騰換熱表面。因而，具有多孔表面的高通量換熱管以其優(yōu)異的沸騰換熱性能用于各種具有相變的換熱過程，如蒸發(fā)器、再沸器、冷凝器、汽化器等，在石油、化工、冶金、海水淡化、電子芯片散熱等領(lǐng)域具有廣泛的應用前景。根據(jù)多孔表面強化傳熱機理，大量具有適當尺寸的連通孔隙是保證高效傳熱強化的決定性因素。因此，燒結(jié)法、熱噴涂法、機械加工法等方法應用于多孔表面的制造研究。該技術(shù)采用火焰噴涂方法，將鐵基合金粉末與低熔點合金元素相混合，降低了噴涂多孔層的火焰溫度，減小了多孔層中鐵基粉末顆粒的變形尺寸，增加了孔隙率，提高了多孔層中孔隙的連通性，保證了多孔層與基體的結(jié)合強度，工藝簡單，成本低，加工周期短，生產(chǎn)效率高；傳熱性能好，能有效強化沸騰傳熱，可以滿足工業(yè)化應用的要求。可用于石油化工、化工等工業(yè)用蒸發(fā)器、再沸器、冷凝器、汽化器等。

活性炭是現(xiàn)代化學工業(yè)，石油工業(yè)，食品工業(yè)，醫(yī)藥工業(yè)，飲用水處理等行業(yè)不可缺少的處理吸附，脫色，凈化劑，應用范圍十分廣泛，尤以粒狀活性炭最為重要，世界上許多國家和地區(qū)都十分重視它。在日本，丹麥，瑞典，美國等發(fā)達國家研究，生產(chǎn)應用活性炭的歷史近百年；在中國雖然起步較晚，但在應用硬果殼制備活性炭的生產(chǎn)工藝方面有較大的成功，先后有采用核桃殼，椰子殼，棕櫚殼，桃核，杏仁殼及木屑等為原料來制備粒狀或粉狀活性炭，由硬果殼制備的活性炭均為粒狀，可再生重復使用，應用價值大；由木屑制備的粒狀活性炭，生產(chǎn)成本較低，一般為一次性使用，不便于再生。活性炭生產(chǎn)方法可分為物理活化法和化學活化法兩大類，各有優(yōu)缺點，但化學活化法由于活化劑種類及濃度的不同而使活性炭的孔徑大小，長短等主要技術(shù)指標有較大的差異，人們通過控制選擇活化劑，活化劑濃度，PH值大小；活化溫度高低等條件來達到制備出不同規(guī)格型號的粒狀活性炭，以供不同用途選用。

聚合物多孔材料在高技術(shù)領(lǐng)域有可觀的應用前景，如作為有機合成催化劑載體、生物組織工程支架等。通過高內(nèi)相乳液模板法（HIPEs）制備的聚合物多孔材料具有孔徑和孔容積可調(diào)等優(yōu)點，是極具工業(yè)價值的一種技術(shù)。但前人的工作都基于乳液經(jīng)典理論：Bancroft規(guī)則即水包油型的乳液只能采用水溶性的乳化劑，油包水型的乳液只能采用油溶性的乳化劑，這嚴重限制了以高內(nèi)相乳液為模板制成的聚合物多孔材料的直接應用，迫使其在使用前必須經(jīng)由復雜的表面功能化；且傳統(tǒng)方法在制備穩(wěn)定高內(nèi)相乳液時，乳化劑占有機相5-70 wt%，大大增加了高內(nèi)相乳液制備成本，并造成環(huán)境污染。本項目以一步法制備功能化聚合物多孔材料及降低HIPEs制備過程乳化劑用量為技術(shù)特點，以僅占有機相0.8 wt% 的水溶性乳化劑為穩(wěn)定劑，獲得穩(wěn)定的、水相體積分數(shù)達96.3vol% 的油包水型高內(nèi)相乳液，并聚合得到功能化聚苯乙烯-二乙烯基苯基多孔材料。該多孔材料已成功地用作有機合成的微反應器和催化劑載體，避免了高毒性有機錫類催化劑的使用，為聚合物多孔材料在綠色化學工業(yè)中直接應用提供新的途徑。

小試階段/n本技術(shù)以L-乳酸為原料，采用復合催化劑，采用熔融縮聚過程中階梯控壓法合成高分子量聚乳酸（粘均分子量15X104）；根據(jù)產(chǎn)品要求進行擴鏈，進一步提高聚乳酸的分子量，得到擴鏈聚乳酸；擴鏈聚乳酸可以和各種分子量不同的聚乙二醇共混，得到改性聚乳酸。改善了聚乳酸的脆性，可通過聚乙二醇的加入量調(diào)整聚乳酸的降解周期。本作品使用質(zhì)子酸和錫系化合物組成的高效催化劑復合催化劑，通過調(diào)整聚合工藝、以自主設(shè)計的高真空程序升溫反應釜為聚合場所，解決了乳酸聚合過程中生成的小分子水的脫除難的關(guān)鍵問題，采用一步縮聚法合

CRISPR/Cas9 (clustered regularly interspaced short palindromic repeats and CRISPR-associated proteins)是目前最常用的基因編輯工具酶，在科研領(lǐng)域被廣泛應用，而在臨床方面的應用因為其脫靶活性一度停滯不前。它通過guide RNA（gRNA）與靶向DNA序列的配對，從而將Cas9錨定在靶向基因并誘導產(chǎn)生DNA雙鏈斷裂（DSB）。在基因編輯誘發(fā)的DSB的修復過程中，一定幾率會產(chǎn)生基因突變或者外源DNA片段的插入，從而達到基因編輯的目的。在實際應用過程中，一個好的基因編輯酶Cas9需要同時滿足高效切割靶位點、低脫靶活性和低染色體異常三個特點。目前在這三個方面，有一部分基于PCR的方法用于估算基因編輯效率，但其結(jié)果可靠性有待提高；有一些基于高通量測序的方法可以在體內(nèi)或者體外檢測基因編輯酶的脫靶活性；尚無系統(tǒng)的可定量的測量基因組異常結(jié)構(gòu)的方法。本項目開發(fā)了一種新的方法，可以用來同時定量檢測Cas9編輯效率和脫靶活性以及編輯引起的染色體異常結(jié)構(gòu)，即primer-extension-mediated sequencing（PEM-seq）。這是對基因編輯和DNA損傷修復等領(lǐng)域都有巨大促進作用的新技術(shù)。與此同時，該項目包括了該團隊利用PEM-seq篩選出的一個相比于現(xiàn)有Cas9變體具有更低脫靶活性且與野生型Cas9切割效率相當?shù)腃as9變體further enhanced Cas9 (FeCas9)。

國內(nèi)外已開發(fā)多種葉黃素及各種含葉黃素的保健食品。本項目創(chuàng)造性地采用吸附、洗脫制 備高純度的葉黃素酯而后由高純度的葉黃素酯皂化制備高純度的葉黃素的生產(chǎn)工藝，建立一種 工藝操作簡單，溶劑和淋洗液可循環(huán)套用，環(huán)境友好，收率較高，便于較大規(guī)模工業(yè)化生產(chǎn)提 取制備高純度葉黃素酯和葉黃素的方法。 本技術(shù)可生產(chǎn)符合美國usp32標準的高純度葉黃素 (≥90%) 和高純度葉黃素酯，產(chǎn)品收率 大于60%，可做為保健食品和醫(yī)藥產(chǎn)品的原料。

氟嘧菌酯是農(nóng)藥殺菌劑，廣泛用于治療水稻，小麥，馬鈴薯，蔬菜，咖啡等作物的枯葉 病。氟嘧菌酯的商標名為，中文商品名，國外專利即將到期。 本課題組已完成氟嘧菌酯原料藥合成，工藝路線先進，有成本和環(huán)保優(yōu)勢，利潤空間大。 目前在進行制劑研究，計劃進行國家批文申請。

本項目產(chǎn)品為一種特殊的香料，具有清美而幽雅的似香檸檬油的香氣，是茉莉、依蘭、桂 花、紫丁香等花香型香精的主要成份，在其它許多花香型及非花香型香精中也可使用，如古龍 香型、馥奇型、玫瑰麝香型等，亦可配制人造薰衣草油、橙葉油和香檸檬油、中高檔香制品及 皂用香精中。本產(chǎn)品通過非酯化工藝制得，合成工藝選擇性好、轉(zhuǎn)化率高、簡單可靠、成本低 等特點，產(chǎn)品純度可達96%以上。