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小試階段/n本技術以L-乳酸為原料，采用復合催化劑，采用熔融縮聚過程中階梯控壓法合成高分子量聚乳酸（粘均分子量15X104）；根據產品要求進行擴鏈，進一步提高聚乳酸的分子量，得到擴鏈聚乳酸；擴鏈聚乳酸可以和各種分子量不同的聚乙二醇共混，得到改性聚乳酸。改善了聚乳酸的脆性，可通過聚乙二醇的加入量調整聚乳酸的降解周期。本作品使用質子酸和錫系化合物組成的高效催化劑復合催化劑，通過調整聚合工藝、以自主設計的高真空程序升溫反應釜為聚合場所，解決了乳酸聚合過程中生成的小分子水的脫除難的關鍵問題，采用一步縮聚法合

緩控釋技術和生物酶技術研發人員，理論與實踐二者兼而有之

4月22日，清華大學藥學院饒燏課題組與武漢大學宋保亮課題組合作在《藥物化學雜志》（Journal of Medicinal Chemistry）發表題為“降解對比抑制：開發靶向3-羥基-3-甲基-戊二酰輔酶A還原酶的降解小分子”（Degradation Versus Inhibition: Development of Proteolysis-Targeting Chimeras for Overcoming Statin-Induced Compensatory Upregulation of 3-Hydroxy-3-methylglutaryl Coenzyme A Reductase）的研究論文。HMGCR（3-Hydroxy-3-methylglutaryl Coenzyme A Reductase）是膽固醇（cholesterol）合成途徑中的限速酶，并且是經典的治療血脂異常的藥物靶點。它的抑制劑（statin,他汀類化合物）如阿伐他汀（atorvastatin,立普妥®，輝瑞）在臨床被用于預防和治療心血管疾病，并取得了極大的成功。但是有相當一部分人對他汀類藥物不耐受，比如會發生骨骼肌損傷等較為嚴重的副作用，這有可能與服用他汀類藥物后體內通過負反饋調節導致HMGCR補償性表達升高有關。因而在該工作中，研究人員利用蛋白靶向降解嵌合體（Proteolysis-Targeting Chimera, PROTAC）的技術，對HMGCR在進行降解而起到抑制膽固醇合成作用的同時可以避免HMGCR的高表達，從而有望降低副作用。 圖1.抑制劑與PROTAC對HMGCR的影響 在該工作中，研究人員首先篩選出SRD15細胞系作為細胞測試的基礎，然后基于HMGCR的配體阿伐他汀和E3鏈接酶CRBN的配體泊馬渡胺進行了一系列的構效關系研究，發現化合物P22A作為PROTAC具有較好地降解活性（DC50~100 nM）。相比之下，抑制劑阿伐他汀對HMGCR引起了明顯的上調作用（圖1）。 圖2.抑制劑和PROTAC對LDLR和膽固醇的影響 接下來，研究人員通過一系列的生化和細胞生物學實驗證實了PROTAC通過泛素-蛋白酶體系統發揮作用的機制；通過蛋白組學的研究發現抑制劑和PROTAC引起的組學應答也有很大不同。抑制劑和PROTAC對膽固醇合成抑制和通過SREBP通路引起的低密度脂蛋白受體（LDLR）表達水平上調的能力相當（圖2）。 HMGCR是位于內質網上的八次跨膜蛋白, PROTAC對此類蛋白的降解能力往往有限，該工作首次證明利用PROTAC技術對內質網蛋白進行降解的可行性。另外，靶蛋白上調的現象還出現在很多其它的抑制劑中，該工作展示了面對此種情況時是PROTAC一個很好的應用場景。 宋保亮課題組博士生李美欣和饒燏組博士后楊毅慶為本工作共同第一作者，饒燏和宋保亮課題組羅婕為共同通訊作者。本研究得到了國家自然科學基金、清華-北大生命聯合中心以及中國博士后基金的大力支持。 原文鏈接： https://pubs.acs.org/doi/10.1021/acs.jmedchem.0c00339

CRISPR/Cas9 (clustered regularly interspaced short palindromic repeats and CRISPR-associated proteins)是目前最常用的基因編輯工具酶，在科研領域被廣泛應用，而在臨床方面的應用因為其脫靶活性一度停滯不前。它通過guide RNA（gRNA）與靶向DNA序列的配對，從而將Cas9錨定在靶向基因并誘導產生DNA雙鏈斷裂（DSB）。在基因編輯誘發的DSB的修復過程中，一定幾率會產生基因突變或者外源DNA片段的插入，從而達到基因編輯的目的。在實際應用過程中，一個好的基因編輯酶Cas9需要同時滿足高效切割靶位點、低脫靶活性和低染色體異常三個特點。目前在這三個方面，有一部分基于PCR的方法用于估算基因編輯效率，但其結果可靠性有待提高；有一些基于高通量測序的方法可以在體內或者體外檢測基因編輯酶的脫靶活性；尚無系統的可定量的測量基因組異常結構的方法。本項目開發了一種新的方法，可以用來同時定量檢測Cas9編輯效率和脫靶活性以及編輯引起的染色體異常結構，即primer-extension-mediated sequencing（PEM-seq）。這是對基因編輯和DNA損傷修復等領域都有巨大促進作用的新技術。與此同時，該項目包括了該團隊利用PEM-seq篩選出的一個相比于現有Cas9變體具有更低脫靶活性且與野生型Cas9切割效率相當的Cas9變體further enhanced Cas9 (FeCas9)。

國內外已開發多種葉黃素及各種含葉黃素的保健食品。本項目創造性地采用吸附、洗脫制 備高純度的葉黃素酯而后由高純度的葉黃素酯皂化制備高純度的葉黃素的生產工藝，建立一種 工藝操作簡單，溶劑和淋洗液可循環套用，環境友好，收率較高，便于較大規模工業化生產提 取制備高純度葉黃素酯和葉黃素的方法。 本技術可生產符合美國usp32標準的高純度葉黃素 (≥90%) 和高純度葉黃素酯，產品收率 大于60%，可做為保健食品和醫藥產品的原料。

氟嘧菌酯是農藥殺菌劑，廣泛用于治療水稻，小麥，馬鈴薯，蔬菜，咖啡等作物的枯葉 病。氟嘧菌酯的商標名為，中文商品名，國外專利即將到期。 本課題組已完成氟嘧菌酯原料藥合成，工藝路線先進，有成本和環保優勢，利潤空間大。 目前在進行制劑研究，計劃進行國家批文申請。

基于人們對資源和環境問題的關注及實現可持續發展的社會需求，以消除污染、合理利用資源、實現可持續發展為目標的綠色化學已成為當前化學研究的熱點和前沿。 二氧化碳作為一種典型的可再生資源，具有無毒、無腐蝕性、阻燃、化學惰性、大量存在于自然界中等特點和無溶劑殘留而且對環境友好等優點；同時它也是一種溫室氣體，對它的資源化利用，還可以減輕環境負荷?；厥赵倮玫亩趸贾饕糜谏a基本化工原料及具有應用價值的綠色化工產品。目前，每年大約有110 MT(百萬噸) 的二氧化碳用于化工產品的合成，如碳酸

本項目產品為一種特殊的香料，具有清美而幽雅的似香檸檬油的香氣，是茉莉、依蘭、桂花、紫丁香等花香型香精的主要成份，在其它許多花香型及非花香型香精中也可使用，如古龍香型、馥奇型、玫瑰麝香型等，亦可配制人造薰衣草油、橙葉油和香檸檬油、中高檔香制品及皂用香精中。本產品通過非酯化工藝制得，合成工藝選擇性好、轉化率高、簡單可靠、成本低等特點，產品純度可達96%以上。

餐廚廢油具有鮮明的廢物和資源的二重性，需要加以資源化利用，避免非 法加工為食用油而重回餐桌。餐廚廢油酸值非常高，工業上一般采用兩步法制 備生物柴油：第一步先采用濃硫酸催化酯化高酸值油脂，降低游離脂肪酸含 量，第二步進行液體堿催化酯交換反應，步驟繁瑣，操作復雜。本成果是針對 生物柴油酯交換反應的特殊需求，采用簡便路線設計合成了高活性、低成本的 固體催化劑材料。實現了化劑的回收與重復利用，在工業生產得以連續化的 同時，也降低了生產的成本。

5’-核苷酸為生物體內重要的生化物質，參與多種生理生化反應。本項目即利用核糖核酸（RNA）為原料，通過酶催化反應生成四種5’－核苷酸，再經分離純化，最后獲得高品位的5’－腺苷酸（5’－AMP）、5’－鳥苷酸（5’－GMP）、5’－胞苷酸（ ’－CMP）和5’－尿苷酸（5’－UMP）等四種5’－核苷酸產品。這四種核苷酸目前作為營養強化劑，添加到嬰兒配方奶粉中，或作為各種核酸藥物中間體。 本項目的特點是：1）提取高活力的磷酸二酯酶，代替桔青霉直接發酵液，大大減少了設備投資及生產成本，有效地消除了對環境的污染；2）通過對酶的預處理，有效地控制了酶反應過程中的副反應，使核苷酸轉化率明顯提高；3）通過新型離子交換樹脂的有序排列組合，可一次分離純化得到高純度單核苷酸，技術上收率達80%以上；4）使用本項目生產出來的產品，含量和純度均可達 %以上。達到國外先進水平。