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（專利號(hào)：ZL 201410400383.1） 簡(jiǎn)介：本發(fā)明公開(kāi)了一種催化制備雙香豆素類衍生物的方法，屬于有機(jī)合成技術(shù)領(lǐng)域。該制備方法中芳香醛與4-羥基香豆素的摩爾比為1：2，布朗斯特酸性離子液體催化劑的摩爾量是所用芳香醛的5～7％，反應(yīng)溶劑乙醇的體積量(ml)為芳香醛摩爾量(mmol)的3～5倍，反應(yīng)壓力為一個(gè)大氣壓，回流反應(yīng)時(shí)間為15～30min，反應(yīng)結(jié)束后冷卻至室溫，有大量固體析出，碾碎固體，靜置，抽濾，所得濾渣用乙醇重結(jié)晶，真空干

血吸蟲病至今仍是嚴(yán)重危害人類身體健康的一種重要人獸共患寄生蟲病。由218 于缺乏有效的預(yù)防血吸蟲感染的疫苗，治療手段局限于德國(guó)的怡黙克與拜耳藥廠 在 20 世紀(jì) 70 年代合作研發(fā)的廣譜抗蠕蟲藥吡喹酮。由于大規(guī)模使用，已經(jīng)出現(xiàn) 吡喹酮耐藥株流行的情況，給全世界的血吸蟲病防治帶來(lái)嚴(yán)重的困難與挑戰(zhàn)。 癸氧喹酯由英國(guó) May—Baker 公司在 20 世紀(jì) 60 年代研制成功，主要作用是 阻礙球蟲子孢子的發(fā)育,預(yù)防雞的變位、柔嫩、巨型、堆型、毒害和布氏艾耳美 球蟲等引起的球蟲病。該藥物存在毒性低、治療效果好等顯著特點(diǎn)，是全球唯一 被日本、歐盟、美國(guó)、中國(guó)等國(guó)家和地區(qū)批準(zhǔn)使用的化學(xué)合成抗球蟲藥。 本項(xiàng)目團(tuán)隊(duì)研究發(fā)現(xiàn)一個(gè)癸氧喹酯衍生物 DQ1 具有較好的體外抗日本血吸 蟲活性，在 10 μM 下，72 小時(shí)后，100%的血吸蟲死亡，顯示出較好的血吸蟲病 治療前景，可以作為新型的抗血吸蟲病獸藥，獲得國(guó)家專利授權(quán)一項(xiàng) （ZL201510889423.8），發(fā)表研究論文一篇（Chinese Chemical Letters.2017, 28, 1547–1552）。

癌癥已成為公眾健康的重大殺手，每年因癌癥死亡的人數(shù)接近1000萬(wàn)，傳統(tǒng)的放療、化療由于過(guò)高的毒副作用，外科手術(shù)部位有限而難以有效治療，靶向藥物的發(fā)展極大推動(dòng)了腫瘤治療，然而也存在易產(chǎn)生耐藥性等問(wèn)題。免疫療法作為新興的腫瘤治療策略，具有精準(zhǔn)打擊、低毒副作用、不易產(chǎn)生耐藥等優(yōu)點(diǎn)逐步受到關(guān)注，其中溶瘤病毒能夠選擇性在腫瘤細(xì)胞中復(fù)制而不破壞正常細(xì)胞，因而具有很大的應(yīng)用前景（詳細(xì)內(nèi)容見(jiàn)前期推送科普系列——溶瘤病毒腫瘤治療）。目前許多溶瘤病毒以實(shí)體瘤為治療靶標(biāo)，而應(yīng)用于血液腫瘤的成功案例卻很少。近日，吉林大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院于湘暉課題組在國(guó)內(nèi)主辦的SCI雜志Signal Transduction and Targeted Therapy上在線發(fā)文，題為“Enhancing the antitumor activity of an engineered TRAIL-coated oncolytic adenovirus for treating acute myeloid leukemia”，該研究構(gòu)建了表達(dá)TRAIL融合蛋白的溶瘤腺病毒，與人參皂苷Rh2聯(lián)用，實(shí)現(xiàn)選擇性殺傷血液腫瘤，為白血病的治療提供了新思路。急性髓系白血病（AML）是髓系造血干細(xì)胞或祖細(xì)胞的惡性病變，原始細(xì)胞異常增生、分化。盡管一線治療、鞏固化療的方案能夠完全緩解許多患者病癥，但是仍有部分患者無(wú)明顯療效，還有一些患者存在復(fù)發(fā)情況，亟需新的治療方式。之前的研究中，研究者曾構(gòu)建了表面展示腫瘤壞死因子相關(guān)凋亡誘導(dǎo)配體（TRAIL）的腺病毒，能夠結(jié)合腫瘤表面死亡受體DR4和DR5，誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡，減弱病毒肝臟趨向性。為了更好評(píng)估病毒載體的感染與復(fù)制造成的影響，研究者通過(guò)流式細(xì)胞儀分析了病灶內(nèi)分離的AML細(xì)胞上的TRAIL受體（死亡受體DR4/5、誘餌受體DcR1/2）和腺病毒受體（CAR、整合素 αvβ3 和整合素αvβ5），發(fā)現(xiàn)多數(shù)表達(dá)中等水平TRAIL受體，培養(yǎng)細(xì)胞系也有類似現(xiàn)象，而正常粒細(xì)胞、T細(xì)胞這兩類受體表達(dá)很低，因此選擇TRAIL表面展示腺病毒能夠較好進(jìn)行靶向治療。研究者為構(gòu)建溶瘤腺病毒，通過(guò)將腺病毒A3衣殼蛋白IX插入“拉鏈結(jié)構(gòu)”，使得TRAIL能夠與“拉鏈結(jié)構(gòu)”偶聯(lián)展示在衣殼蛋白表面。由于只有約17%的衣殼蛋白連接上了TRAIL，研究者試圖采用新的策略：在大腸桿菌中表達(dá)可溶性TRAIL-“拉鏈結(jié)構(gòu)”融合蛋白，再將可溶性的蛋白與病毒粒子孵育，離心后分離表面覆蓋可溶性TRAIL的腺病毒粒子。通過(guò)變性凝膠電泳、高效液相色譜、斑點(diǎn)雜交等證實(shí)了改造的腺病毒zA4載有活性更高的TRAIL。細(xì)胞實(shí)驗(yàn)也證明zA4相較于原來(lái)的版本A3、A4侵染能力、特異性顯著提高。細(xì)胞結(jié)合試驗(yàn)用于評(píng)估侵染活性，證明了攜帶TRAIL顯著促進(jìn)了腺病毒的內(nèi)吞；定量PCR試驗(yàn)用于評(píng)估病毒復(fù)制能力，zA4在癌細(xì)胞中復(fù)制顯著強(qiáng)于其他載體。為有效評(píng)估zA4載體抗白血病活性，在不同感染復(fù)數(shù)下以不同載體侵染培養(yǎng)AML細(xì)胞系，結(jié)果發(fā)現(xiàn)zA4顯著誘導(dǎo)培養(yǎng)細(xì)胞的凋亡。對(duì)臨床分離原代AML細(xì)胞深入探究，zA4顯著抑制了大部分AML細(xì)胞的增殖，然而值得注意的是，少部分不表達(dá)死亡受體的細(xì)胞無(wú)明顯變化。溶瘤病毒能否在體內(nèi)發(fā)揮作用直接決定了其是否具有臨床價(jià)值，基于之前的細(xì)胞實(shí)驗(yàn)，研究者對(duì)皮下移植造模小鼠注射了腺病毒載體，發(fā)光成像和病毒基因組分析均證實(shí)了載體腫瘤組織靶向性。zA4處理小鼠顯著抑制腫瘤生長(zhǎng)，正常器官組織形態(tài)學(xué)、生化特征均未變化，因此未產(chǎn)生肝損傷。同時(shí)還觀察到凋亡重要因子caspase-3水平顯著上調(diào)。在更加真實(shí)的小鼠白血病模型中，也觀察到相似的結(jié)果，病毒在腫瘤消失后也并不會(huì)長(zhǎng)時(shí)間存在。然而總有一些原代AML細(xì)胞TRAIL表達(dá)量很低，影響zA4的效果。聯(lián)系之前的研究，人參皂苷Rh2能夠誘導(dǎo)白血病細(xì)胞死亡受體表達(dá)和細(xì)胞毒性，研究者就試圖通過(guò)Rh2增強(qiáng)TRAIL誘導(dǎo)的細(xì)胞死亡。通過(guò)IC50測(cè)定、信號(hào)通路分析證實(shí)了存在協(xié)同效應(yīng)，在細(xì)胞、小鼠水平上都得到了證實(shí)，兩者聯(lián)合使用促進(jìn)白血病腫瘤的凋亡。該研究通過(guò)優(yōu)化載體結(jié)構(gòu)、聯(lián)合用藥等方式增強(qiáng)了溶瘤腺病毒的活性，拓寬了溶瘤病毒的潛在適應(yīng)癥范圍，后續(xù)深入的分子機(jī)制探究以及療效的評(píng)估將有助于為白血病治療開(kāi)辟新的道路。

項(xiàng)目背景：老年癡呆癥（AD）患者海馬和新皮質(zhì)的乙酰膽堿 (acetylcholine，Ach)和膽堿乙酰轉(zhuǎn)移酶(ChAT)顯著減少，Ach 由 ChAT 合成，皮質(zhì)膽堿能神經(jīng)元遞質(zhì)功能紊亂被認(rèn)為是記憶障 礙及其他認(rèn)知功能障礙的原因之一。Meynert 基底核是新皮質(zhì)膽 堿能纖維的主要來(lái)源，AD 早期此區(qū)膽堿能神經(jīng)元減少，是 AD 早 期損害的主要部位，出現(xiàn)明顯持續(xù)的 Ach 合成不足;ChAT 減少也 與癡呆的嚴(yán)重性、老年斑數(shù)量增多及杏仁核和腦皮質(zhì)神經(jīng)原纖維 纏結(jié)的數(shù)量有關(guān)。但對(duì)此觀點(diǎn)尚有爭(zhēng)議。AD 患者腦內(nèi)毒蕈堿 M2 受體和煙堿受體顯著減少，M1 受體數(shù)相對(duì)保留，但功能不全， 與 G 蛋白第二信使系統(tǒng)結(jié)合減少;此外，也累及非膽堿能遞質(zhì)， 如 5-羥色胺(serotonin，5-HT)、γ-氨基丁酸(GABA)減少 50%， 生長(zhǎng)抑素(somatostatin)、去甲腎上腺素(norepinephrine)及 5-HT 受體、谷氨酸受體、生長(zhǎng)抑素受體均減少，但這些改變?yōu)?原發(fā)或繼發(fā)于神經(jīng)元減少尚未確定。給予乙酰膽堿前體如膽堿或 卵磷脂和降解抑制劑毒扁豆堿，或毒蕈堿拮抗藥直接作用于突觸 后受體，并未見(jiàn)改善。 所需技術(shù)需求簡(jiǎn)要描述：1.研發(fā)一種能補(bǔ)充后改善神經(jīng)遞質(zhì) 代謝的藥物，延緩老年癡呆病。2.開(kāi)展動(dòng)物實(shí)驗(yàn)實(shí)驗(yàn)，驗(yàn)證以上 理論和藥物。  對(duì)技術(shù)提供方的要求:團(tuán)隊(duì)在老年癡呆癥領(lǐng)域有較強(qiáng)研究基 礎(chǔ)，能協(xié)助企業(yè)確認(rèn)發(fā)病原理，并聯(lián)合研發(fā)改善神經(jīng)遞質(zhì)代謝藥 物。 

阿爾茨海默病(AD)是最常見(jiàn)的神經(jīng)退行性疾病，目前尚無(wú)有效的治療方法。據(jù)報(bào)道，金屬離子觸發(fā)的淀粉樣β肽(Aβ)聚集和乙酰膽堿失衡是AD發(fā)病的可能因素。因此，需要一種既能抑制和減少Aβ聚集，又能同時(shí)調(diào)節(jié)乙酰膽堿失衡的聯(lián)合治療來(lái)實(shí)現(xiàn)阿爾茨海默病的治療。 近日，生命科學(xué)學(xué)院常津教授團(tuán)隊(duì)在Advanced Science (IF:15.8)上發(fā)表了題為“A Novel Targeted and High-Efficiency Nanosystem for Combinational Therapy for Alzheimer’s Disease”的研究論文。本工作報(bào)道了一種共載Clioquinol（金屬離子螯合劑）和Donepezil（乙酰膽堿酯酶抑制劑多奈哌齊），并修飾了TAT（跨膜肽）和GM1（具有靶向Aβ功能的單唾液酸四己糖神經(jīng)節(jié)苷脂）的人血清白蛋白納米粒(dcHGT NPs)對(duì)阿茲海默病治療機(jī)制的研究。研究結(jié)果顯示（1）TAT和GM1可顯著效提高載藥人血清白蛋白藥物遞送納米系統(tǒng)的入腦效率和腦內(nèi)滯留能力。（2）dcHGT納米粒可在體外顯著抑制和消除Aβ聚集，減輕小膠質(zhì)細(xì)胞乙酰膽堿相關(guān)的炎癥反應(yīng)，并減輕Aβ寡聚體對(duì)原代神經(jīng)細(xì)胞的毒性。（3）在阿爾茲海默病小鼠模型中，dcHGT納米粒可有效減少Aβ沉積，改善神經(jīng)元形態(tài)學(xué)改變，挽救記憶障礙并顯著提高乙酰膽堿調(diào)節(jié)能力，從而減緩疾病的發(fā)病進(jìn)程。該研究有望提供一種多功能、高效協(xié)同、生物安全性好的阿茲海默病治療新候選方案。

項(xiàng)目成果/簡(jiǎn)介:阿爾茨海默病(AD)是最常見(jiàn)的神經(jīng)退行性疾病，目前尚無(wú)有效的治療方法。據(jù)報(bào)道，金屬離子觸發(fā)的淀粉樣β肽(Aβ)聚集和乙酰膽堿失衡是AD發(fā)病的可能因素。因此，需要一種既能抑制和減少Aβ聚集，又能同時(shí)調(diào)節(jié)乙酰膽堿失衡的聯(lián)合治療來(lái)實(shí)現(xiàn)阿爾茨海默病的治療。 近日，生命科學(xué)學(xué)院常津教授團(tuán)隊(duì)在Advanced Science (IF:15.8)上發(fā)表了題為“A Novel Targeted and High-Efficiency Nanosystem for Combinational Therapy for Alzheimer’s Disease”的研究論文。本工作報(bào)道了一種共載Clioquinol（金屬離子螯合劑）和Donepezil（乙酰膽堿酯酶抑制劑多奈哌齊），并修飾了TAT（跨膜肽）和GM1（具有靶向Aβ功能的單唾液酸四己糖神經(jīng)節(jié)苷脂）的人血清白蛋白納米粒(dcHGT NPs)對(duì)阿茲海默病治療機(jī)制的研究。研究結(jié)果顯示（1）TAT和GM1可顯著效提高載藥人血清白蛋白藥物遞送納米系統(tǒng)的入腦效率和腦內(nèi)滯留能力。（2）dcHGT納米粒可在體外顯著抑制和消除Aβ聚集，減輕小膠質(zhì)細(xì)胞乙酰膽堿相關(guān)的炎癥反應(yīng)，并減輕Aβ寡聚體對(duì)原代神經(jīng)細(xì)胞的毒性。（3）在阿爾茲海默病小鼠模型中，dcHGT納米粒可有效減少Aβ沉積，改善神經(jīng)元形態(tài)學(xué)改變，挽救記憶障礙并顯著提高乙酰膽堿調(diào)節(jié)能力，從而減緩疾病的發(fā)病進(jìn)程。該研究有望提供一種多功能、高效協(xié)同、生物安全性好的阿茲海默病治療新候選方案。

研發(fā)背景：糖尿病和老年癡呆癥（Alzheimer’s disease, 簡(jiǎn)稱 AD）是目前影響人類健康和社會(huì)發(fā)展的重大疾病。糖尿病和AD之間存在密切聯(lián)系，因此AD也被某些研究者稱為三型糖尿病。目前AD無(wú)藥可治；而糖尿病已經(jīng)有了很多的“血糖控制”藥物。然而，糖尿病的真正危害不是高血糖，而是高血糖相關(guān)的糖尿病并發(fā)癥。最新的研究表明，目前方式的嚴(yán)格血糖控制并不能給大多數(shù)病人帶來(lái)降低糖尿病并發(fā)癥的收益；相反，此類血糖控制可能帶來(lái)低血糖和死亡率升高的風(fēng)險(xiǎn)。因此，美國(guó)醫(yī)師協(xié)會(huì)(ACP)建議：大多數(shù) 2 型糖尿病患者的控制目標(biāo)應(yīng)該是糖化血紅蛋白水平在7~8%之間（即平均血糖在8~11mM 范圍）。而這一理想控糖并降低糖尿病并發(fā)癥的目標(biāo)可由釩配合物藥物實(shí)現(xiàn)。 抗糖尿病釩配合物曾經(jīng)在2009年前在美國(guó)進(jìn)入二期臨床研究。但由于美國(guó)金融危機(jī)影響和當(dāng)時(shí)測(cè)試的釩配合物BEOV的潛在腎臟副作用，BEOV的開(kāi)發(fā)在2009年終止。本研究室從2009年通過(guò)長(zhǎng)期研究，成功解析了釩配合物藥理作用和毒理作用的分子機(jī)制，通過(guò)理性藥物設(shè)計(jì)，得到了VOdmada等系列新型具有自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)的配合物，有效解決了以前釩配合物存在的問(wèn)題。在多種二型糖尿病動(dòng)物上具有良好的控糖和預(yù)防并發(fā)癥的療效，并且明顯延長(zhǎng)了動(dòng)物的壽命。而在APPS1動(dòng)物模型上，則能夠有效抑制淀粉樣蛋白對(duì)腦組織的損傷，成功維持動(dòng)物的記憶和認(rèn)知水平。 前景預(yù)測(cè)：VOdmada有望開(kāi)發(fā)成功為I類口服抗糖尿病（而非僅僅控糖）新藥，以及I類口服抗AD新藥。開(kāi)發(fā)策略可根據(jù)市場(chǎng)及FDA政策擇優(yōu)選擇。 成果特點(diǎn)：VOdmada釩配合物抗糖尿病藥物和已有的口服控糖藥物相比。現(xiàn)有藥物均以胰島素及其信號(hào)通路為靶點(diǎn)，而釩配合物的抗糖尿病作用則以調(diào)節(jié)細(xì)胞應(yīng)激響應(yīng)為起點(diǎn)，發(fā)揮多種作用，主要包括：激活Hsp60-PPARγ-AMPK信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)，發(fā)揮胰島素增敏和促進(jìn)腦、肌肉、脂肪、肝臟等組織的葡萄糖/脂肪代謝的作用。在此方面，釩配合物的作用相當(dāng)于現(xiàn)有的藥物二甲雙胍和吡格列酮聯(lián)用；調(diào)節(jié)未折疊蛋白響應(yīng)，促進(jìn)Grp78表達(dá)，進(jìn)而發(fā)揮保護(hù)胰島細(xì)胞和促進(jìn)胰島細(xì) 胞恢復(fù)的作用；調(diào)節(jié)線粒體應(yīng)激，促進(jìn)Grp75表達(dá)，進(jìn)而發(fā)揮保護(hù)腦神經(jīng)細(xì)胞作用；減肥和壽命延長(zhǎng)作用（藥理分子機(jī)制有待闡釋）。

小試階段/n成果簡(jiǎn)介：建立了三種檢測(cè)結(jié)核病的診斷方法：（1）牛結(jié)核抗體膠體金試紙條診斷方法。該技術(shù)是一種適合于“欄圈旁”快速檢測(cè)的“傻瓜”技術(shù)，不需要特殊設(shè)備與經(jīng)驗(yàn)，適于基層使用。可用于奶牛、黃牛和梅花鹿等不同動(dòng)物的牛結(jié)核快速診斷。與韓國(guó)膠體金試紙條相比，敏感性達(dá)98.36％。（2）牛結(jié)核抗體ELISA診斷方法。采用四蛋白融合抗原20作為新型診斷抗原，建立了牛結(jié)核抗體間接ELISA診斷技術(shù)。該技術(shù)可實(shí)現(xiàn)高通量與自動(dòng)化，適合于批量檢測(cè)與檢疫。適用于奶牛、黃牛、梅花鹿結(jié)核的抗體檢測(cè)。（3）結(jié)核IFN-?

 盡管銀屑病的發(fā)病機(jī)理很復(fù)雜，近年有報(bào)道指出游離核酸（cfDNA）在銀屑病進(jìn)程中發(fā)揮著關(guān)鍵的作用，臨床數(shù)據(jù)顯示在銀屑病重癥病人的血漿中cfDNA含量明顯上升，而進(jìn)一步的研究也表明在破損皮膚中大量存在的抗菌肽LL37可與銀屑病病人自身DNA形成免疫復(fù)合物打破免疫耐受，引起非正常免疫反應(yīng)。因此，陳永明教授和劉利新副教授團(tuán)隊(duì)創(chuàng)新性地將陽(yáng)離子聚合物納米顆粒（cNP）涂抹到銀屑病皮膚上進(jìn)行局部治療，利用cNP與cfDNA的高結(jié)合力來(lái)破壞DNA-LL37免疫復(fù)合物，抑制核酸復(fù)合物引起漿細(xì)胞樣樹(shù)突狀細(xì)胞和原代表皮細(xì)胞的激活,達(dá)到了減緩銀屑病模型中紅斑、鱗屑、硬化等癥狀。值得一提的是cNP在銀屑病樣食蟹猴中仍然發(fā)揮出有效的治療效果，且cNP在皮膚各層有較多的積累，卻沒(méi)有過(guò)多進(jìn)入系統(tǒng)循環(huán)去各個(gè)臟器，因此沒(méi)有產(chǎn)生明顯的系統(tǒng)毒性，具有很好的臨床轉(zhuǎn)化前景。       這些研究結(jié)果展現(xiàn)一個(gè)結(jié)合游離核酸材料作為外用藥治療皮膚炎癥的嶄新策略，尤其是在非靈長(zhǎng)目實(shí)驗(yàn)動(dòng)物上取得效果表明該項(xiàng)研究具有很高的臨床轉(zhuǎn)化前景，有望進(jìn)一步用于銀屑病臨床治療中。

 光學(xué)相干層析術(shù)( Optical Coherence Tomography簡(jiǎn)稱oCT)利用寬帶光波場(chǎng)的低相干性來(lái)探測(cè)被測(cè)組織內(nèi)部不同深度處的散射光信號(hào),是繼超聲波、XCT、MR技術(shù)之后的一種全新的醫(yī)療檢測(cè)和成像技術(shù)。自1991年首次被提出以來(lái),該技術(shù)便得到了國(guó)際生物醫(yī)學(xué)光子學(xué)界和醫(yī)學(xué)成像領(lǐng)域研究人員的高度重視,并被證實(shí)在臨床醫(yī)學(xué)中有著巨大的應(yīng)用前景,已成為現(xiàn)代生物醫(yī)療儀器領(lǐng)域的一個(gè)極其重要的研究熱點(diǎn),在眼睛、耳鼻喉科、胃腸病、婦科、牙科等等醫(yī)學(xué)領(lǐng)域有廣泛的應(yīng)用價(jià)值。    主要指標(biāo)：    OCT技術(shù)的探測(cè)深度為15~2毫米,分辨率為幾到十幾微米,可非接觸、無(wú)創(chuàng)、原位及實(shí)時(shí)地診斷表皮、上真皮及皮膚附屬器的一些病變特性,如活動(dòng)性炎癥、壞死和角化過(guò)度、角化不全、真皮內(nèi)空洞形成、大皰性疾病、惡性黑色素瘤、濕疹、疥螨及銀屑病等皮膚疾病,可精確給出病灶或可疑病灶區(qū)域的大小、形狀和所在位置。    應(yīng)用狀況：    OCT技術(shù)涉及光、機(jī)、電、控制、圖像處理、信號(hào)處理、光生物學(xué)及生物醫(yī)學(xué)診斷等多個(gè)學(xué)科的知識(shí)。我校自2003年底以來(lái)一直從事光學(xué)相干層析術(shù)的研究,搭建了光纖型光學(xué)相干層析系統(tǒng)樣機(jī),在進(jìn)一步優(yōu)化系統(tǒng)各項(xiàng)技術(shù)指標(biāo)的同時(shí),開(kāi)展了大量的實(shí)驗(yàn)和理論研究工作,包括系統(tǒng)的噪聲分析、圖像處理及信號(hào)處理等,為皮膚病無(wú)創(chuàng)檢測(cè)系統(tǒng)的實(shí)用化打下了良好的基礎(chǔ)。