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一、成果簡(jiǎn)介 本發(fā)明提供了一種高蛋白的營(yíng)養(yǎng)棒，以濃縮乳清蛋白粉為主要蛋白源，復(fù)合以焦糖花生層，本產(chǎn)品含有20～35%的蛋白質(zhì)，40～60%碳水化合物，10～20%脂肪及多種適量的維生素，礦物質(zhì)，膳食纖維等。本發(fā)明產(chǎn)品具有以下優(yōu)點(diǎn)： 1.口感松軟，味感濃郁、加之涂掛巧克力的可可純香，食之誘人，補(bǔ)充營(yíng)養(yǎng)的同時(shí)，享受美味；

1. 痛點(diǎn)問題 蛋白質(zhì)藥物在各類重大疾病的治療中越來(lái)越重要。然而，大多數(shù)蛋白質(zhì)藥物由于其快速的腎清除和穩(wěn)定性差，因而循環(huán)半衰期很短，需要頻繁地以高劑量給藥，導(dǎo)致較低的治療效果和嚴(yán)重的副作用。目前最常用的提高半衰期的方法包括：PEG化、HSA融合、Fc融合等，其中PEG化會(huì)產(chǎn)生非均相的位點(diǎn)異構(gòu)體混合物難以分離和純化，產(chǎn)率低、生產(chǎn)成本高、生物活性顯著降低。HSA融合需要在真核表達(dá)系統(tǒng)中生產(chǎn)，產(chǎn)率低、成本高，同時(shí)會(huì)顯著降低藥用蛋白的生物活性的問題。Fc融合蛋白存在免疫原性和糖基化的問題。同時(shí)，傳統(tǒng)的蛋白藥物純化方法成本高昂，不僅需要特殊設(shè)備，須對(duì)固相基質(zhì)進(jìn)行定制，難以放大到工業(yè)規(guī)模且純化效率低。 2. 解決方案 本項(xiàng)成果針對(duì)當(dāng)前長(zhǎng)效蛋白質(zhì)藥物領(lǐng)域的行業(yè)痛點(diǎn)，提出了獨(dú)特的緩釋長(zhǎng)效蛋白新藥的一站式解決方案，其分為兩項(xiàng)具有自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)的平臺(tái)化技術(shù)，分別是ELP融合長(zhǎng)效蛋白修飾技術(shù)和可逆循環(huán)相變ELP融合蛋白緩釋技術(shù)，能夠更好地降低生產(chǎn)成本，提高藥物療效，加強(qiáng)質(zhì)量控制，提升技術(shù)的普適性。

近日，上海交通大學(xué)生命科學(xué)技術(shù)學(xué)院、微生物代謝國(guó)家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室董濤團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)細(xì)菌Ⅵ型分泌系統(tǒng)（T6SS）可以分泌一種新型的具有分子內(nèi)伴侶的核酸酶毒素，并揭示了該毒素蛋白的分泌和自剪切機(jī)制。相關(guān)研究成果以“Intramolecular chaperone-mediated secretion of an Rhs effector toxin by a type VI secretion system”為題發(fā)表于Nature Communications雜志上。上海交通大學(xué)博士研究生裴同同、李浩和碩士研究生梁小夜為共同第一作者，董濤研究員為通訊作者，該文作者還包括謝志平研究員、于明特別研究員、林雙君教授和許平教授等。本文是董濤團(tuán)隊(duì)自2019年11月在PNAS和2020年2月在Nature Microbiology上發(fā)表的研究結(jié)果的延續(xù)和擴(kuò)展，深化了領(lǐng)域?qū)π?yīng)蛋白的分泌機(jī)制和功能的研究，并為下一步對(duì)T6SS進(jìn)行合成生物學(xué)工具化改造和應(yīng)用有重要的推動(dòng)作用。 微生物廣泛存在于自然環(huán)境中或寄主體內(nèi)，相應(yīng)也進(jìn)化出了多種與其他物種競(jìng)爭(zhēng)的策略。Ⅵ型蛋白分泌系統(tǒng)（T6SS）是大多數(shù)革蘭氏陰性致病菌與環(huán)境中其他微生物競(jìng)爭(zhēng)及感染宿主的重要“武器”。T6SS 能夠通過直接接觸將具有抗菌活性或細(xì)胞毒性的效應(yīng)蛋白注射到受體細(xì)胞內(nèi)。T6SS效應(yīng)蛋白往往具有不同的大小、結(jié)構(gòu)和功能特性，因此對(duì)其分泌機(jī)制的解析一直是領(lǐng)域內(nèi)的熱點(diǎn)和難點(diǎn)。 本研究在致病性氣單胞菌Aeromonas dhakensis中發(fā)現(xiàn)了首個(gè)能夠自我剪切的T6SS效應(yīng)蛋白TseI。通過多種生化和遺傳突變實(shí)驗(yàn)，作者發(fā)現(xiàn)TseI表達(dá)時(shí)能夠自剪切為三個(gè)片段（N、 Rhs 和 C）。C端是一個(gè)核酸酶毒素，而N端和 Rhs在剪切后能夠作為伴侶蛋白與C端毒素非共價(jià)結(jié)合。在N端和Rhs的輔助作用下，C端毒素能夠通過T6SS分泌到受體細(xì)菌內(nèi)至其死亡。此外，該研究還在包括銅綠假單胞菌、丁香假單胞菌和副溶血弧菌等多種病原微生物中發(fā)現(xiàn)了具有類似特性的T6SS效應(yīng)蛋白。因此，作者將TseI及其同源蛋白定義為一類新型的含分子內(nèi)伴侶的自剪切效應(yīng)蛋白。 A：純化后的 TseI 顯示蛋白剪切為三段； B：TseI同源蛋白的序列對(duì)比顯示保守氨基酸序列和N/C端自剪切位點(diǎn)； C：TseI同源蛋白在致病菌中的分布；D：分子內(nèi)伴侶介導(dǎo)的TseI分泌模型。 該研究獲國(guó)家重點(diǎn)研發(fā)項(xiàng)目(2018YFA0901200)和國(guó)家自然科學(xué)基金委(31770082)等項(xiàng)目的支持。

膠原蛋白是人體含量最多的蛋白質(zhì)，主要存在于人體的血管、皮膚、跟腱、韌帶、軟骨和骨組織中。膠原中含有 21 種氨基酸，主要為甘氨酸、脯氨酸、羥脯氨酸組成。氨基酸或成多肽鏈，三個(gè)多肽鏈形成三螺旋結(jié)構(gòu)，進(jìn)而形成膠原纖維。 江南大學(xué)藥學(xué)院藥劑學(xué)與藥劑材料學(xué)研究室，致力于研究高純度及無(wú)免疫原的膠原蛋白的提取方法，并開發(fā)其在醫(yī)藥和醫(yī)美產(chǎn)品中的應(yīng)用。本團(tuán)隊(duì)長(zhǎng)期與無(wú)錫貝迪生物科技股份有限公司產(chǎn)學(xué)研合作，已將科研成果轉(zhuǎn)化為三類產(chǎn)品，分別為膠原貼敷料，醫(yī)用膠原復(fù)配型凝膠敷料以及醫(yī)用膠原蛋白海綿，并都獲得了醫(yī)療器械注冊(cè)證編號(hào)。雙方于 2017 年 5 月起在江南大學(xué)協(xié)同創(chuàng)新中心成立聯(lián)合研發(fā)實(shí)驗(yàn)室，著手膠原蛋白類相關(guān)醫(yī)療器械的開發(fā)。

利用結(jié)構(gòu)生物學(xué)和生物信息學(xué)手段設(shè)計(jì)融合蛋白的構(gòu)建方式，通過生物制備獲得融合蛋白，結(jié)合生物反應(yīng)器工程技術(shù)和生物過程智能控制技術(shù)，建立大規(guī)模制備融合蛋白的工藝，實(shí)現(xiàn)長(zhǎng)效藥物蛋白的生產(chǎn)和臨床應(yīng)用。其中長(zhǎng)效多肽/蛋白類藥物的發(fā)酵水平達(dá) 1g/L,純化得率達(dá) 20%,體內(nèi)半衰期較第一代基因工程藥物提高 30 倍以上。 

谷氨酸棒桿菌(Corynebacterium glutamicum)被廣泛用于食品工業(yè)生產(chǎn)，是一種安全性很高的工業(yè)菌株；具有包括 Sec 和 Tat 分泌途徑在內(nèi)完善的蛋白分泌系統(tǒng)；沒有類似于大腸桿菌(E. coli)所帶來(lái)的內(nèi)毒素和宿主細(xì)胞蛋白污染等問題。這些顯著優(yōu)點(diǎn)使它成為一種有吸引力的外源蛋白表達(dá)生產(chǎn)用的底盤細(xì)胞。目前國(guó)內(nèi)生物醫(yī)藥領(lǐng)域主要依賴于 E.coli 表達(dá)體系生產(chǎn)醫(yī)藥蛋白，原創(chuàng)性外源蛋白表達(dá)體系的缺失，在知識(shí)產(chǎn)權(quán)方面將制約到我國(guó)生物醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)的發(fā)展。該項(xiàng)成果有望為我國(guó)生物醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)提供一個(gè)具有自主知識(shí) 產(chǎn)權(quán)的谷氨酸棒桿菌安全高效外源蛋白表達(dá)體系。

日前，清華大學(xué)生命學(xué)院葛亮課題組在《細(xì)胞》（Cell）期刊上在線發(fā)表題為“蛋白跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)調(diào)節(jié)非經(jīng)典蛋白分泌”（A translocation pathway for vesicle-mediated unconventional protein secretion）的研究論文，首次報(bào)道了非經(jīng)典分泌過程中的蛋白跨膜轉(zhuǎn)位機(jī)制。 蛋白質(zhì)的分泌是細(xì)胞間信息傳遞的重要方式。分泌蛋白通常具有N端信號(hào)肽序列以指導(dǎo)新生多肽鏈進(jìn)入內(nèi)質(zhì)網(wǎng)（endoplasmic reticulum，ER）被加工、修飾，之后被運(yùn)輸?shù)礁郀柣w(Golgi apparatus)經(jīng)過進(jìn)一步的加工，最終抵達(dá)細(xì)胞質(zhì)膜并被釋放到細(xì)胞外，這一過程被稱為經(jīng)典分泌途徑。近年來(lái)的研究發(fā)現(xiàn)，許多分泌蛋白不具有典型的信號(hào)肽序列，其分泌不依賴于ER-Golgi途徑，這類分泌途徑被稱為非經(jīng)典分泌（unconventional protein secretion, UPS）途徑。直接跨質(zhì)膜轉(zhuǎn)位（I型）與細(xì)胞內(nèi)囊泡結(jié)構(gòu)介導(dǎo)的分泌（III型）是最主要的兩種UPS途徑。III型UPS中，蛋白首先進(jìn)入一個(gè)囊泡載體（例如autophagosome, endosome等），然后通過膜泡運(yùn)輸系統(tǒng)被運(yùn)送到細(xì)胞外。由于這類蛋白缺少信號(hào)肽，一個(gè)需要解決的關(guān)鍵問題就是這類UPS蛋白是如何進(jìn)入囊泡載體中的。  圖1. TMED10介導(dǎo)的蛋白質(zhì)非經(jīng)典分泌途徑工作模型 在這項(xiàng)研究中，研究人員鑒定出一個(gè)膜蛋白TMED10可能形成一個(gè)蛋白通道介導(dǎo)UPS蛋白進(jìn)入囊泡結(jié)構(gòu)。細(xì)胞實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，TMED10能夠調(diào)控大量非經(jīng)典分泌蛋白的分泌，包括炎癥因子IL-1家族成員，galectin1和galectin3，以及小分子伴侶蛋白HSP5B。CLP誘導(dǎo)的敗血性休克（Cecal Ligation and Puncture (CLP)-induced septic shock）小鼠模型中，TMED10髓系敲除的小鼠分泌更少的IL-1β, 進(jìn)而導(dǎo)致更低的炎癥反應(yīng)與更高的存活率。進(jìn)一步的研究發(fā)現(xiàn)，TMED10的C末端區(qū)域與分泌蛋白的一個(gè)motif的相互作用對(duì)蛋白的選擇性轉(zhuǎn)運(yùn)與分泌非常重要。體外脂質(zhì)體實(shí)驗(yàn)證明，TMED10直接介導(dǎo)UPS蛋白進(jìn)入脂質(zhì)體，并且這一過程依賴于蛋白質(zhì)的去折疊。在細(xì)胞中，TMED10定位于ERGIC（ER-Golgi intermediate compartment）并且能夠指導(dǎo)分泌蛋白進(jìn)入這一膜性細(xì)胞器中。此外，研究還發(fā)現(xiàn)貨物蛋白與TMED10的結(jié)合會(huì)誘導(dǎo)TMED10寡聚化形成蛋白通道從而介導(dǎo)蛋白的轉(zhuǎn)位。基于這些實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)與之前的研究成果(Zhang et al., 2015)，作者提出如圖所示的TMED10介導(dǎo)的蛋白質(zhì)非經(jīng)典分泌途徑（TMED10-channeled UPS , THU)工作模型（圖1）。UPS蛋白在胞質(zhì)分子伴侶HSP90A的幫助下去折疊并被運(yùn)送到ERGIC，結(jié)合TMED10誘導(dǎo)其發(fā)生寡聚化形成蛋白通道，在腔內(nèi)分子伴侶HSP90B1的幫助下轉(zhuǎn)位進(jìn)入ERGIC，之后可能通過ERGIC形成運(yùn)輸小泡，直接運(yùn)送到細(xì)胞質(zhì)膜，或進(jìn)入分泌型自噬體或分泌型自噬溶酶體/MVB，分泌型自噬體又可以直接和質(zhì)膜融合或首先與溶酶體融合，最終將蛋白釋放到細(xì)胞外。 生命學(xué)院研究員葛亮為本文的通訊作者，實(shí)驗(yàn)室張敏老師與生命學(xué)院博士生劉磊為本文共同第一作者。本研究受到基金委和科技部的經(jīng)費(fèi)資助。 文章鏈接： https://doi.org/10.1016/j.cell.2020.03.031

XM-705E蛋白尿模型（高血壓腎臟疾病模型） ? XM-705E蛋白尿模型（高血壓腎臟疾病模型）放大300倍，由2個(gè)腎小體構(gòu)成，第一個(gè)顯示了健康的腎小球解剖，第二個(gè)顯示了腎小球病變，由于高血壓傳入小動(dòng)脈血管硬化、血管口徑的變化，從而增加內(nèi)皮細(xì)胞和血漿蛋白在尿液。 尺寸：放大300倍，20×15×6cm 材質(zhì)：PVC材料

產(chǎn)品詳細(xì)介紹

針對(duì)飼料、食品、化妝品和生物保鮮劑用防腐劑（抗菌肽）的特點(diǎn)和要求，用分子生物學(xué)手段開展動(dòng) 植物來(lái)源防御素和兩棲類動(dòng)物來(lái)源抗菌肽（LL-37和HsAFP1）的分子改良和產(chǎn)品研制，獲得對(duì)畜牧業(yè)和飼 料工業(yè)主要有害細(xì)菌、真菌和病毒均有高效殺滅作用的廣譜抗菌肽。應(yīng)用重組DNA技術(shù)構(gòu)建高效表達(dá)抗菌 肽的載體，篩選高效表達(dá)的可食用酵母工程菌，并完成產(chǎn)品的制粒、包被等后加工技術(shù)。