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成果描述：茄尼醇是一種存在與煙葉、馬鈴薯葉、桑葉中的具有消炎、殺菌、吸收紫外線、抗氧化功能的植物活性化學(xué)品，在其分子結(jié)構(gòu)中含有九個(gè)非共軛雙鍵的聚異戊二烯醇，其極性非常弱，親水性差，親酯性強(qiáng)，可以溶于大多數(shù)非極性有機(jī)溶劑中；其分子中的非共軛雙鍵是其藥理活性的結(jié)構(gòu)源泉，也是其獲得工業(yè)應(yīng)用的結(jié)構(gòu)依據(jù)。茄尼醇主要用于合成輔酶Q10、茄尼醇胺、茄尼醇酯等醫(yī)藥中間體，同時(shí)也直接用于化妝品中增強(qiáng)化妝品的保健功能。 市面上的茄尼醇通常分為含量20%左右的浸膏、70%左右的粗茄尼醇、90%左右的茄尼醇、以及98%以上的茄尼醇精品。含量越高，價(jià)格越高，且含量越高，技術(shù)難度越大。 傳統(tǒng)技術(shù)想要得到含量90%以上的產(chǎn)品，通常需要柱層析工段來達(dá)到，相對(duì)溶劑量大，操作復(fù)雜，生產(chǎn)成本高。經(jīng)過對(duì)茄尼醇中產(chǎn)品與雜質(zhì)的深度分析和大量的實(shí)驗(yàn)，得到了能夠溶解茄尼醇但不溶解雜質(zhì)的混合溶劑。本項(xiàng)目成果可從70％的茄尼醇出發(fā)，不經(jīng)過柱層析，僅利用混合溶劑法處理得到含量90%以上的產(chǎn)品，且混合溶劑可循環(huán)使用，最大限度地降低生產(chǎn)過程的成本。將90%的產(chǎn)品再經(jīng)過柱層析，可得到99%的精品。該項(xiàng)目采用的生產(chǎn)過程屬于無污染的綠色化工工藝過程。市場前景分析：項(xiàng)目產(chǎn)品茄尼醇，是一種具有很高技術(shù)含量和附加價(jià)值的精細(xì)化學(xué)品，主要用于藥物（如輔酶Q10）以及其它一些醫(yī)藥中間體（如抗流感病毒茄尼醇脂肪酸酯、茄尼基脂肪胺）等的生產(chǎn)中，也可以直接用于抗氧化保健品和化妝品的生產(chǎn)過程；尤其是它是抗衰老和提高細(xì)胞活力、增強(qiáng)人體免疫力輔酶Q10的必須的原料（構(gòu)成輔酶Q10的側(cè)鏈），以及在抗流感病毒藥物、抗腫瘤病毒藥物、以及心血管疾病藥物中應(yīng)用，極大地刺激料茄尼醇的市場應(yīng)用和技術(shù)的研究開發(fā)。 2002年底2003年年初，由于國外對(duì)輔酶Q10以及其它一些藥物（如抗流感病毒藥物、抗腫瘤病毒藥物、高血壓藥物等）生產(chǎn)技術(shù)取得突破性進(jìn)展，同時(shí)輔酶Q10作為增強(qiáng)肌體免疫能力、抗衰老、抗氧化功能成分在保健品、化妝品、日用化學(xué)品領(lǐng)域的應(yīng)用得到實(shí)質(zhì)性擴(kuò)大，刺激了國外對(duì)高品質(zhì)茄尼醇的需求；市場價(jià)格一度攀高，達(dá)到400萬元/噸。由于世界上60％以上的茄尼醇原料在中國，也就刺激了當(dāng)時(shí)國內(nèi)涌現(xiàn)出一大批企業(yè)上馬茄尼醇項(xiàng)目。因?yàn)楫?dāng)時(shí)產(chǎn)品售價(jià)較高，所以，很多企業(yè)不計(jì)成本也可以有一定的利潤。但隨著生產(chǎn)企業(yè)的增多，市場價(jià)格的下滑，在經(jīng)歷了2005年下半年的市場沖擊后，許多企業(yè)因?yàn)榧夹g(shù)不過關(guān)、設(shè)備不配套、以及資金等因素已經(jīng)倒閉。 目前，日本年產(chǎn)輔酶Q10 100多噸，需要高純度茄尼醇1500噸以上。歐洲、北美及其他地區(qū)豆油不同規(guī)模輔酶Q10生產(chǎn)，同樣需要純度高、價(jià)格低廉的茄尼醇。由此可見，茄尼醇的市場規(guī)模很大，且供不應(yīng)求的局面將維持相當(dāng)長的時(shí)間。與同類成果相比的優(yōu)勢分析：混合溶劑處理后茄尼醇含量≥90% 柱層析后茄尼醇含量≥99% 國際先進(jìn)

茄尼醇是一種存在與煙葉、馬鈴薯葉、桑葉中的具有消炎、殺菌、吸收紫外線、抗氧化功能的植物活性化學(xué)品，在其分子結(jié)構(gòu)中含有九個(gè)非共軛雙鍵的聚異戊二烯醇，其極性非常弱，親水性差，親酯性強(qiáng)，可以溶于大多數(shù)非極性有機(jī)溶劑中；其分子中的非共軛雙鍵是其藥理活性的結(jié)構(gòu)源泉，也是其獲得工業(yè)應(yīng)用的結(jié)構(gòu)依據(jù)。茄尼醇主要用于合成輔酶Q10、茄尼醇胺、茄尼醇酯等醫(yī)藥中間體，同時(shí)也直接用于化妝品中增強(qiáng)化妝品的保健功能。 市面上的茄尼醇通常分為含量20%左右的浸膏、70%左右的粗茄尼醇、90%左右的茄尼醇、以及98%以上的茄尼醇精品。含量越高，價(jià)格越高，且含量越高，技術(shù)難度越大。 傳統(tǒng)技術(shù)想要得到含量90%以上的產(chǎn)品，通常需要柱層析工段來達(dá)到，相對(duì)溶劑量大，操作復(fù)雜，生產(chǎn)成本高。經(jīng)過對(duì)茄尼醇中產(chǎn)品與雜質(zhì)的深度分析和大量的實(shí)驗(yàn)，得到了能夠溶解茄尼醇但不溶解雜質(zhì)的混合溶劑。本項(xiàng)目成果可從70％的茄尼醇出發(fā)，不經(jīng)過柱層析，僅利用混合溶劑法處理得到含量90%以上的產(chǎn)品，且混合溶劑可循環(huán)使用，最大限度地降低生產(chǎn)過程的成本。將90%的產(chǎn)品再經(jīng)過柱層析，可得到99%的精品。該項(xiàng)目采用的生產(chǎn)過程屬于無污染的綠色化工工藝過程。

伊馬替尼是瑞士諾華公司研發(fā)的一種酪氨酸激酶抑制劑類抗腫瘤藥物，于2001年5月獲得 美國食品與藥品管理局 (FDA) 的批準(zhǔn)上市，用于治療慢性骨髓性白血病，又于2002年2月被批 準(zhǔn)用于治療胃腸道間質(zhì)細(xì)胞腫瘤，具有起效迅速、轉(zhuǎn)移性強(qiáng)、副作用小等優(yōu)點(diǎn)，其專利化合物 專利近年到期，國內(nèi)多家企業(yè)仿制上市。 尼洛替尼是瑞士諾華公司開發(fā)的第二代具有高度選擇性的酪氨酸激酶抑制劑，用于對(duì)既往 治療(包括伊馬替尼治療)耐藥與不耐受的費(fèi)城染色體陽性慢性髓性白血病慢性期或加速期的成 人患者，治療范圍更廣，療效更佳，目前國內(nèi)多個(gè)企業(yè)醞釀尼洛替尼的仿制工作。 達(dá)沙替尼由百時(shí)美施貴寶公司研發(fā)，2006年2月在美國首次上市。是首個(gè)批準(zhǔn)上市的口服 多重酪氨酸激酶抑制劑，用于對(duì)既往治療失敗或不耐受的成人各階段慢性髓細(xì)胞樣白血病，也 可用于治療對(duì)其他療法耐藥或不耐受的費(fèi)城染色體陽性急性淋巴細(xì)胞性白血病成年患者。目前 國內(nèi)多個(gè)企業(yè)進(jìn)行達(dá)沙替尼的仿制工作。 

【成份】 本品主要成分為頭孢地尼。 【性狀】 本品內(nèi)容物為淡黃色或黃色粉末或顆粒。 【功能主治】 對(duì)頭孢地尼敏感的葡萄球菌屬、鏈球菌屬、肺炎球菌、消化鏈球菌、丙酸桿菌、淋病奈瑟氏菌、卡他莫拉菌、大腸埃希菌、克雷伯菌屬、奇異變形桿菌、普魯威登斯菌屬、流感嗜血桿菌等菌株所引起的下列感染： ·咽喉炎、扁桃體炎、急性支氣管炎、肺炎； ·中耳炎、鼻竇炎； ·腎盂腎炎、膀胱炎、淋菌性尿道炎； ·附件炎、宮內(nèi)感染、前庭大腺炎； ·乳腺炎、肛門周圍膿腫、外傷或手術(shù)傷口的繼發(fā)感染； ·毛囊炎、癤、癤腫、癰、傳染性膿皰病、丹毒、蜂窩組織炎、淋巴管炎、甲溝炎、皮下膿腫、粉瘤感染、慢性膿皮癥； ·眼瞼炎、麥粒腫、瞼板腺炎 【規(guī)格】 按C18H19N3O5S計(jì)0.25g。

本發(fā)明涉及一種茄枝多糖的制備方法。采用的技術(shù)方案是 ：將茄子根莖預(yù)處理，乙醇脫脂，然后加入蒸餾水，溫度 60 ℃浸提 2 小時(shí)，乙醇沉淀后得到茄枝多糖粗品 ；采用酶解與三氯乙酸試劑相結(jié)合的方法除蛋白，得到純化的茄枝多糖 ；將純化的茄枝多糖溶于雙蒸水中，采用  DEAE-D22  纖維素柱和  Sephadex G-100  柱對(duì)多糖混合物進(jìn)行分離純化，得到了組分相對(duì)單一的分離純化后的茄枝多糖。

氟苯尼考粉主要成分是氟苯尼考，其化學(xué)名稱：[R-(R*,S*)]-2,2-二氯-N-[1-氟甲基-2-羥基-2-(4-甲磺酰)苯基]-乙基　乙酰胺，英文名稱：FLORFENICOL，別名復(fù)霉素，氟甲砜霉素。 氟苯尼考（Forfenicol）是美國先靈-葆雅公司研制的獸用廣譜抗菌藥，是氯霉素類藥物，氟苯尼考的作用機(jī)理與氯霉素、甲砜霉素相似，能與細(xì)菌細(xì)菌70S 核糖體的50S亞基緊密結(jié)合，降低肽酰基轉(zhuǎn)移酶的活性，從而抑制肽鏈的延伸，干擾細(xì)菌蛋白質(zhì)的合成，甲砜霉素（Thiamphenicol）的單氟衍生物，但是其化學(xué)結(jié)構(gòu)不同于氯霉素，對(duì)位無硝基，對(duì)人體無潛在的骨髓抑制或再生障礙性貧血等危害，正因?yàn)槿绱宿r(nóng)業(yè)部于去年明令我國范圍內(nèi)畜禽水產(chǎn)養(yǎng)殖等禁止使用氯霉素，因而氟苯尼考成了氯霉素類藥物的首選藥物，對(duì)革蘭氏陽性菌和革蘭氏陰侯性菌均有抑制作用，體外抗菌試驗(yàn)證明氟苯尼考的抗菌活性明顯優(yōu)于氯霉素和甲砜霉素（MIC 約為10倍），對(duì)其他藥物（包括氯霉素和甲砜霉素）耐藥菌株呈現(xiàn)高度的敏感性，氟苯尼考具有抗菌譜廣、吸收良好、體內(nèi)分布廣的特點(diǎn)。最新的研究發(fā)現(xiàn)，臨床分離到的234種致病菌株中，對(duì)氯霉素有耐藥性的菌株超過半數(shù)，而低劑量的氟苯尼考對(duì)其中98%的 分離菌株有活性作用，特別是對(duì)氯霉素耐藥繁的流感嗜血桿菌、克雷白氏桿菌和擬桿菌抑制作用顯著，其中敏感菌有：雞白痢沙門氏菌，豬霍亂沙門氏菌、馬流產(chǎn)沙門氏菌、巴氏桿菌、金黃色葡萄球菌、馬腺疫鏈球菌、魚蝦殺鮭產(chǎn)氣單胞菌、鰻弧菌、殺鮭弧菌、愛德菌亦可用于治療鳥類及哺乳動(dòng)物的出血性敗血桿菌感染，尤其對(duì)呼吸系統(tǒng)感染和腸道感染治療顯著。 氟苯尼考已在亞洲、歐洲、美洲的20多個(gè)國家上市，其劑型有注射劑、預(yù)混劑等（最近報(bào)道美國已有氟苯尼考植入劑，用于治療牛呼吸道疾病），適用于家畜、家禽、水產(chǎn)等。現(xiàn)在市場上比較的劑型是以預(yù)混劑為主，口服液劑型全國只有幾家獸藥廠獲得農(nóng)業(yè)部的批準(zhǔn)文號(hào),而我國的氟苯尼考產(chǎn)量比較大，但是市場需求的劑型是使用方便、生物利用度高、毒副作用少的新劑型，為了滿足這一需求，我們對(duì)主要幾條路線合成方法（前體藥物），幾種制劑加工技術(shù)（包合法、助溶法、固體分散法）等進(jìn)行多次組方實(shí)驗(yàn)比較和論證，研究各種方法對(duì)氟苯尼考在水中溶解的改善情況及生產(chǎn)成本比較，研制制備出制備氟苯尼考粉（可溶性）的新方法。

性狀 本品為白色或類白色粉末，在水、乙醇和甲醇中溶解，在乙酸乙酯中幾乎不溶。 應(yīng)用劑型 氟尼辛葡甲胺糊劑、氟尼辛葡甲胺注射液、氟尼辛葡甲胺顆粒劑 產(chǎn)品參數(shù)

業(yè)化生產(chǎn)的甘露醇現(xiàn)有二種：一種是以海帶為原料提取的天然甘露醇，另一種是以蔗糖和葡萄糖為原料加工的合成甘露醇。我公司生產(chǎn)天然甘露醇。 甘露醇是帶有6個(gè)羥基的多元醇，外觀為白色針狀結(jié)晶，無臭，味甜，易溶于水。 典型應(yīng)用： 甘露醇除具有性質(zhì)穩(wěn)定、生理代謝不需要胰島素等特點(diǎn)外，還具有自己獨(dú)特的生理性能，廣泛應(yīng)用于醫(yī)藥、食品以及其他工業(yè)領(lǐng)域。例如： 在醫(yī)藥方面——甘露醇在醫(yī)藥上是良好的利尿劑，降低顱內(nèi)壓、眼內(nèi)壓及治療腎藥、脫水劑、食糖等代用品、也用作藥片的賦形劑及固體、液體的稀釋劑。甘露醇注射液作為高滲透降壓藥，是臨床搶救特別是腦部疾患搶救常用的一種藥物，具有降低顱內(nèi)壓藥物所要求的降壓快、療效準(zhǔn)確的特點(diǎn)。作為片劑用賦形劑，甘露醇無吸濕性，干燥快，化學(xué)穩(wěn)定性好，而且具有爽口、造粒性好等特點(diǎn)，用于抗癌藥、抗菌藥、抗組織胺藥以及維生素等大部分片劑。此外，也用于醒酒藥、口中清涼劑等口嚼片劑。 在食品方面——甘露醇在糖及糖醇中的吸水性最小，并具有爽口的甜味，用于麥芽糖、口香糖、年糕等食品的防粘，以及用作一般糕點(diǎn)的防粘粉。也可用作糖尿病患者用食品、健美食品等低熱值、低糖的甜味劑。 在其它工業(yè)方面——甘露醇可用于塑料行業(yè)，制松香酸酯及人造甘油樹脂、炸藥、雷管（硝化甘露醇）等。在化學(xué)分析中應(yīng)用于硼的測定，生物檢驗(yàn)上用作細(xì)菌培養(yǎng)劑等。

頭孢尼西藥物是目前普遍適用于抗感染的一線藥物，適用于敏感菌引起的下呼吸道感染、尿路感染、敗血癥、皮膚軟組織感染、骨和關(guān)節(jié)感染等，也用于手術(shù)預(yù)防感染。在外科手術(shù)前單劑量注射1g 頭孢尼西，可以減少由于手術(shù)過程中污染或潛在的污染而導(dǎo)致的術(shù)后感染發(fā)生率。在剖腹產(chǎn)手術(shù)中使用頭孢尼西（剪斷臍帶后）可以減少某些術(shù)后感染發(fā)生率。該藥應(yīng)用廣泛，市場需求量大。北京化工大學(xué)開發(fā)了頭孢尼西藥物的合成新工藝，希望和企業(yè)合作進(jìn)行工業(yè)化開發(fā)。產(chǎn)品質(zhì)量可以達(dá)到相應(yīng)國家標(biāo)準(zhǔn)。應(yīng)用在醫(yī)藥領(lǐng)域和頭孢類藥物生產(chǎn)企業(yè)。市場前景廣闊。適合中型企業(yè)投資，主要設(shè)備為反應(yīng)和分離設(shè)備，總投資額100萬左右。合作方式可采用技術(shù)開發(fā)。 頭孢尼西為第二代廣譜、長效的頭孢類抗生素,通過抑制細(xì)菌細(xì)胞壁合成產(chǎn)生抗菌活性。對(duì)革蘭氏陽性和陰性菌以及一些厭氧菌均有抗菌作用,對(duì)大多數(shù)B-內(nèi)酰胺酶穩(wěn)定。本技術(shù)對(duì)7-ACA為原料的兩條合成路線進(jìn)行了比較,發(fā)現(xiàn)對(duì)7-ACA的3-位修飾比較適合工業(yè)化應(yīng)用。本技術(shù)通過對(duì)諸多縮合劑進(jìn)行比較，然后對(duì)7-ACA的7-為位進(jìn)行酰化反應(yīng),之后再經(jīng)過酸性水解,鹽析,與N,N-二環(huán)己亞乙基胺成鹽,再經(jīng)過強(qiáng)酸性陽離子交換樹脂交換,最后與甲醇鈉反應(yīng)生成目標(biāo)產(chǎn)品頭孢尼西鈉。產(chǎn)品總的收率為53%。經(jīng)HPLC檢測產(chǎn)品純度可以達(dá)到99%.符合工業(yè)化生產(chǎn)的要求。并且最終產(chǎn)品也經(jīng)過核磁共振氫譜檢驗(yàn)正確。以亞硫酸氫鈉、甲醛、氨水為起始原料,經(jīng)過縮合,環(huán)化等一系列步驟制得頭孢尼西的中間體1-磺酸甲基-5-巰基四唑雙鈉鹽(又名1-磺甲基四氮唑-5-硫醇雙鈉鹽)；產(chǎn)品顏色很好,收率達(dá)到30%左右。

樂伐替尼也是一種口服激酶抑制劑，它 以支持腫瘤增長的多種細(xì)胞因子作為靶點(diǎn)，其中包括血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）、 成纖維細(xì)胞生長因子（FGF）、血小板源生長因子受體（PDGF）等，抑制腫瘤細(xì) 施的轉(zhuǎn)移與生長。4-［ （6,7-二甲氧基-4-噬琳基）氧基］苯胺和4-氯-7-甲氧基噬琳 -6-甲酰胺作為卡博替尼、樂伐替尼原料藥合成中的關(guān)鍵中間體，其合成工藝在 國內(nèi)鮮見報(bào)道，因此探索它們的合成工藝具有重要的現(xiàn)實(shí)意義。 自2012年、2015年美國FDA分別上市卡博替尼、樂伐替尼兩種新藥以來，其 原料藥的合成就一直受到國外專利的保護(hù)，但國內(nèi)對(duì)其的需求量很大。因此， 我們研究團(tuán)隊(duì)分別以麥?zhǔn)纤岷捅嵩辖?jīng)接枝、甲化、關(guān)環(huán)、上氯等步驟成 功合成了 4- ［ （6,7-二甲氧基-4-噬琳基）氧基］苯胺與4-氯-7-甲氧基瘞■琳-6-甲 酰胺，解決了關(guān)環(huán)等技術(shù)步驟的難題，將關(guān)環(huán)、上氯等技術(shù)步驟的收率提升近25% —30%,最終產(chǎn)品的純度達(dá)到98%以上。4-［（6,7-二甲氧基-4-嗟琳基）氧基］苯胺 經(jīng)歷5步反應(yīng)目標(biāo)產(chǎn)品收率達(dá)到45%以上；4-氯-7-甲氧基噬琳-6-甲酰胺經(jīng)歷6 步反應(yīng)，目標(biāo)產(chǎn)品收率達(dá)到40%以上。將該工藝路線經(jīng)中試研究發(fā)現(xiàn)，反應(yīng)充 分，反應(yīng)重現(xiàn)性良好，各項(xiàng)技術(shù)指標(biāo)正常，目標(biāo)產(chǎn)品收率達(dá)40%—45%,產(chǎn)品純 度達(dá)98%以上。該研究成果意味著，國內(nèi)抗癌原料藥卡博替尼、樂伐替尼關(guān)鍵中 間體的技術(shù)路線問題將不再是瓶頸問題。