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環苯替尼是全新結構新實體化合物，為第三代酪氨酸激酶抑制劑，按新藥注冊分類屬于化學藥品1.1。是格列衛 Gleevec（甲磺酸伊馬替尼）的me better藥物，用于治療慢性粒細胞白血?。–ML）和胃腸道間質瘤(GIST)。環苯替尼是通過骨架躍遷策略發現新結構化合物，機制研究表明為信號網絡機制產生藥效的新化學實體藥物。 環苯替尼的顯著特點是對人癌（CML）免疫缺陷性小鼠異體移植體內藥效達到治愈的效果，腫瘤細胞完全被殺死，有效率達到100%，無嚴重毒性發生。 環苯替尼經8步化學合成，獲得的全新結構的化合物，經一級檢索未見相關報導（上海圖書館上?？茖W技術情報研究所查新）。目前已獲得 2 項中國發明專利申請和1項PCT國際專利申請，該課題的臨床前主要試驗工作已經完成，包括：環苯替尼合成工藝、結構確證、原料及制劑質量研究和穩定性研究、主要藥效學研究和部分安全性研究，已經具備成藥性。

一、項目簡介碳酸二苯酯（DPC）是一種毒性小、無污染的重要工程塑料中間體，可用于合成許多重要的有機化合物及高分子材料，如聚碳酸酯、對羥基苯甲酸甲酯、單異氰酸酯、二異氰酸酯等；還可作為聚酰胺和聚酯的增塑劑、溶劑和熱載體等。近年來，隨著對環境友好的以DPC和雙酚A為原料合成高品質聚碳酸酯（PC）新工藝的開發，使DPC成為引人注目的化合物，世界范圍內對DPC的需求也日益增大。采用苯酚氧化羰基化法合成碳酸二苯酯的主要原料為苯酚、CO和O2，較之目前工業上采用的光氣法，不僅可降低成本，而且在生產過程中原料及中間體無劇毒，不腐蝕設備，對環境保護具有重要意義。目前，針對苯酚氧化羰基化法合成DPC過程開發出了一種新型高效負載型催化劑PdCl2-Cu(OAc)2/HZSM-5，DPC收率達到40%。二、市場前景  隨著PC清潔生產技術在國際上推廣應用，以及我國引進技術自行開發的大型PC裝置的建成投產，DPC的市場需求量將迅速增加，使得清潔生產DPC的技術成為國內外化學化工界關注和研究開發的熱點之一。目前生產DPC的工業方法是以光氣和苯酚為原料，但是光氣的劇毒和強腐蝕性以及相當數量的無機鹽的生成，使該法對生產安全、環境保護都十分不利，而且此法的生產規模小，成本較高，產品質量難以滿足電子信息等朝陽行業的要求，面臨著被淘汰的局面。苯酚氧化羰化法合成DPC為簡單的一步反應，此方法與其它方法相比，具有無污染、無有毒鹽生成的優點。它不僅克服了光氣法存在的缺點，而且與酯交換法相比，原料為初級化工產品，可降低消耗成本。該方法工藝簡單、流程短，具有廣闊的市場前景。三、合作方式尋求中試合作。

采用甲苯光催化氯化并以苯甲酸進行酸解的工藝路線，以甲苯為起始原料，通過氯化、水解和分離，開發成功了苯甲酰氯和三氯化芐的工業化生產技術，通過對工藝過程的優化，解決了其工藝路線長、生產設備投資大、生產過程能耗高、三廢多、操作復雜的難題，降低了苯甲酰氯的生產成本，為苯甲酰氯和三氯化芐產品的工業化生產提供了一條新途徑。

可以量產/n該項目公開了一種高光學活性甜味抑制劑S-2-(4-甲氧基苯氧基)丙酸鈉的制備方法。本發明通過D-取代乳酸酯與取代苯磺酰氯反應生成對應的R-取代磺?；樗狨ィ蝗缓髮⑺玫降腞-取代磺?；樗狨ヅc對甲氧基苯酚鹽在溶劑下反應生成S-2-(4-甲氧基苯氧基)丙酸酯；將所得到的酯水解、酸化后，再與含鈉離子的堿反應，即得。本發明首次研發出S-2-(4-甲氧基苯氧基)丙酸鈉的制備方法。所得到的S-2-(4-甲氧基苯氧基)丙酸鈉光學純度高；感官法測定S-2-(4-甲氧基苯氧基)丙酸鈉較外消旋體對蔗糖有更

本發明公開了一種 2-環己烯-1-酮的制備方法，包括以下步驟： (1)將包括烷基乙烯基醚、1,3-二羰基化合物以及甲醛的原料在 50℃～ 110℃下反應 1 小時～8 小時，分離后得到 2-烷氧基-3,4-二氫吡喃衍生 物；1,3-二羰基化合物與烷基乙烯基醚的摩爾比為 3：1～1：3，1,3- 二羰基化合物與甲醛的摩爾比為 1：1～1：3；(2)將步驟(1)中得到的 2-烷氧基-3,4-二氫吡喃衍生物在酸性的醇類介質中于0 至10

采用釕作為金屬源，便宜的醋酸銨作為胺源，在氫氣作為還原劑的條件下，直接對簡單烷基芳基酮進行了不對稱還原胺化得到非常有價值的手性伯胺，并且取得了高效、高選擇性以及寬的底物范圍的結果 了展示該反應的實用性，作者通過該方法克級規模合成了三種藥物的關鍵手性中間體，分別為Tecalcet hydrochloride（治療甲狀旁腺機能亢進）、鹽酸西那卡塞（Cinacalcet，用于治療進行透析的慢性腎病（CKD）患者的繼發性甲狀旁腺功能亢進癥）以及利凡斯的明（Rivastgmine，膽堿酯酶抑制藥，阿爾茨海默病治療藥），證明了該催化體系在藥物合成中具有巨大的潛在應用價值。

技術分析（創新性、先進性、獨占性） （1）耐藥菌感染已經成為危害公共安全和人類健康的重大疾病 近年來，隨著抗菌藥物的增加和廣泛應用，細菌耐藥性問題日益突出，尤其是耐甲氧西林金黃色葡萄球菌(MRSA)、耐青霉素肺炎鏈球菌(PRSP)、耐萬古霉素腸球菌(VRE)、產超廣譜β-內酰胺酶(ESBL)腸桿菌、多種耐藥性結核桿菌(MDRMT) 等超級耐藥致病菌相繼產生和擴散，嚴重危害公共安全和威脅人類健康，減少耐藥菌株的生成和研制新的抗菌藥物不僅成為醫藥界必須解決的重大問題，而且引起了國際社會和各國政府的高度關注。2014年，WHO首次發布了全球抗生素耐藥報告；2016年，聯合國在紐約聯合國總部召開“抗生素耐藥性問題高級別會議”，WHO再次發布報告，全面審視了全球的耐藥菌情況。2016年在杭州舉行的二十國集團（G20）領導人峰會，專門提出要推動全球應對抗生素耐藥性問題。美國、中國等國家高度重視耐藥菌的危害和防控，美國政府2015年制定了為期5年的抗擊耐藥細菌國家行動計劃；中國政府制定了《遏制細菌耐藥國家行動計劃（2016 —2020 年）》。耐藥菌感染，已經成為危害世界公共安全和人類健康的重大疾病。 （2）中醫藥防治感染性疾病具有確切的療效和明顯的優勢 感染性疾病在中醫典籍中常被稱為外感疾病，有外感熱病、傷寒、溫病、溫疫等稱謂。幾千年來，中醫藥為中國人民的健康，尤其是在預防和控制感染疾病方面做出了重大貢獻。中藥藥效物質研究是中藥實現現代化和國際化的突破口，《“十三五”中醫藥科技創新專項規劃》明確了中藥藥效物質研究是國家中長期重點關注的內容之一，強調發展前沿關鍵技術與創新方法的重要性；同時要求在中醫藥原創思維的指導下，加強系統生物學、合成化學、大數據等多學科前沿技術與中醫藥的深度交叉融合，促進中醫藥研究策略的優化和復雜系統研究方法學上的變革，解決當前中醫藥的研究瓶頸問題。 （3）項目建立了中藥防治耐藥菌創新藥物發現新模式 項目建立了以“方-病證-菌”、“藥-病證-菌”、“有效部位-病證-菌”、“有效成分-病證-菌”和“結構-網絡-靶標”的中藥防治耐藥菌創新藥物發現的新模式，建立了抗耐藥菌創新藥物發現與評價的技術體系和平臺，為解決日益嚴重的細菌耐藥性問題提供新思路、建立新體系、開發新藥物。 抗耐藥菌創新藥物發現新平臺 項目建立中藥防治耐藥菌創新藥物發現新模式，基于計算機輔助設計的防治耐藥菌創新中藥發現；基于高通量高內涵篩選的防治耐藥菌創新中藥發現；基于網絡藥理學的防治耐藥菌創新中藥發現；基于新靶點的防治耐藥菌創新中藥發現，突破了中藥防治耐藥菌新品種的評價技術：基于病證菌模型的創新中藥評價；基于毒效整合的創新中藥評價。 （4）篩選出中藥防治耐藥菌候選藥物兩個 ① 基于“方-病證-菌”、“藥-病證-菌”、“有效部位-病證-菌”理念篩選出中藥五類新藥1個-廣藿香油 通過前期對大量中藥方劑抗耐藥菌活性進行篩選，發現廣藿香在大量具有抗耐藥菌活性的中藥方劑中都有出現，初步活性測試也表明，中藥廣藿香具有較強的抗耐藥菌效價。進一步研究還發現廣藿香水提物和醇提物的抗耐藥菌效果遠不如廣藿香油，因此廣藿香油是廣藿香抗耐藥菌活性的有效部位。 廣藿香油的藥效學研究 針對廣藿香油能“芳香化濕”治療陰道炎的臨床應用，我們通過構建家兔陰道炎模型、大小鼠陰道炎模型、原發性痛經模型、斑馬魚血管損傷模型、多種動物離體子宮模型等，通過細菌篩選、細胞篩選等試驗平臺，借助超高分辨率激光共聚焦顯微鏡、高內涵成像系統、流式細胞儀等先進設備對廣藿香油治療陰道炎的物質基礎、量效關系、藥理作用機理等進行了研究，表明廣藿香油對于陰道炎具較好的治療效果。隨后項目對廣藿香油栓劑的制備工藝、質量標準草案等進行了研究制定，并對藥理作用與毒理進行了評價。 ② 基于“有效成分-病證-菌”理念篩選出抗耐藥菌新藥1個-廣藿香酮共軛取代衍生物（CDPC-B7）片劑 廣藿香酮是廣藿香油的有效成分之一，具有多種生物活性，包括胃腸道調節功能、抗炎和抗菌等作用。經實驗證明，廣藿香酮能夠抑制白色念珠菌（Candida albicans）、新型隱球菌（Cryptococcus neoformans）、黑根霉菌（Rhizopus nigricans）和其他真菌，體內研究表明對大腸埃希菌（E. coli）和耐甲氧西林金黃色葡萄球菌（MRSA）均有抑制作用。而且，廣藿香酮單體對棒狀桿菌和金黃桿菌的最小抑菌濃度小于0.098 μg/mL。經藥代動力學研究表明，廣藿香酮具有良好的口服吸收效果。 為了進一步優化藥物抑菌療效，降低毒副作用，我們利用分子對接以及網絡藥理學等方法，研究了廣藿香酮復雜的抗菌作用機制和抗菌作用的靶點。并通過基于靶點藥物設計方法，針對性的設計了一類能與靶點緊密結合的廣藿香酮創新衍生物，并通過借助有機合成方法學手段對化合物合成工藝進行了設計和優化，實現了創新廣藿香酮衍生物庫的構建。隨后通過抗菌活性驗證、片劑制備工藝、質量標準草案等進行了研究制定，并對藥理作用與毒理進行了評價。

該技術屬于微生物農藥行業，使用的是專利菌種，制備工藝重 點解決了黃色籃狀菌分生孢子的發酵培養和與普通助劑生物相容性差的技術難 題，目前國內沒有相關制劑研究和開發。本技術優化了發酵條件，在配方中選 用了生物相容性好的助劑和保護劑，產品穩定性好。生產加工操作相對容易； 黃色籃狀菌可濕性粉劑具備制劑穩定，使用、貯存及運輸方便等特點。黃色籃 狀菌可濕粉劑對花生、棉花等多種作物土傳病害防效顯著，防治對象不容易產青島農業大學科技成果介紹 2017 －57－ 生抗藥性，對人畜及天敵安全，是生產無公害農產品的首選藥劑，經在花生和 棉花上應用，盆栽試驗防病效果 85%以上；田間試驗防病效果 60%以上，增產 10% 以上。 

氟嘧菌酯是農藥殺菌劑，廣泛用于治療水稻，小麥，馬鈴薯，蔬菜，咖啡等作物的枯葉 病。氟嘧菌酯的商標名為，中文商品名，國外專利即將到期。 本課題組已完成氟嘧菌酯原料藥合成，工藝路線先進，有成本和環保優勢，利潤空間大。 目前在進行制劑研究，計劃進行國家批文申請。

從多種環境中篩選出具有高效增殖和益生能力的枯草芽孢桿菌、臘樣芽孢桿菌、乳酸桿菌、酵母菌、反硝化菌等微生物菌株，分別建立了高密度發酵工藝和菌體回收、節能干燥、高活力保藏以及制劑復配技術。