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本發(fā)明公開了一株對(duì)灰霉病菌有抑制作用的洋蔥假單胞菌菌株QBA-3及其應(yīng)用，本發(fā)明通過篩選獲得的QBA-3其分類命名為洋蔥假單胞菌Pseudomonas?cepacia，保藏于中國典型培養(yǎng)物保藏中心，其保藏編號(hào)為CCTCC?M2015402。本發(fā)明經(jīng)過對(duì)灰霉病菌孢子萌發(fā)、芽管伸長和離體葉片的實(shí)驗(yàn)，證明本發(fā)明獲得的菌株QBA-3具有對(duì)灰霉病菌的強(qiáng)抑制作用，可以將其制備成防治灰霉病菌的生防制劑，具有良好的市場應(yīng)用前景。

核孔復(fù)合物（nuclearporecomplex,NPC）是真核細(xì)胞的核膜上負(fù)責(zé)物質(zhì)雙向運(yùn)輸?shù)奈ㄒ煌ǖ溃瑫r(shí)也是真核細(xì)胞中最龐大、最復(fù)雜的分子機(jī)器之一。其功能異常與包括癌癥在內(nèi)的多種疾病的發(fā)生相關(guān)。

本發(fā)明構(gòu)建一種新型混合佐劑DDA/PolyI:C。該混合佐劑組 （AMM+DDA/PolyI:C）和單獨(dú)佐劑組（AMM/DDA）分別加強(qiáng)免疫小鼠兩 次后，脾臟淋巴細(xì)胞經(jīng)抗原AMM刺激后，皆可產(chǎn)生分泌較僅有融合蛋 白AMM組高的IFN-γ; 肺部荷菌量試驗(yàn)表明佐劑實(shí)驗(yàn)組加強(qiáng)BCG免疫 后，肺部荷菌量都較PBS組低；肺組織病理分析顯示混合佐劑組 AMM+DDA/PolyI:C強(qiáng)化BCG免疫后，肺組織病理損傷較BCG組和DDA為佐 劑加強(qiáng)組輕（P＜0.05＝。

本發(fā)明公開了一株對(duì)灰霉病菌有抑制作用的嗜麥芽假單胞菌菌株QBA-5及其應(yīng)用，本發(fā)明通過篩選獲得的菌株QBA-5其分類命名為嗜麥芽假單胞菌Pseudomonas?maltophilia，保藏于中國典型培養(yǎng)物保藏中心，其保藏編號(hào)為CCTCC?M?2015403。本發(fā)明具體經(jīng)過對(duì)灰霉病菌孢子、芽管伸長和離體葉片的實(shí)驗(yàn)，證明本發(fā)明獲得的菌株QBA-5具有對(duì)灰霉病菌的強(qiáng)抑制作用，可以將其制備成防治灰霉病菌的生防制劑，具有良好的市場應(yīng)用前景。

多發(fā)性骨髓瘤(Multiple myeloma，MM)和三陰性乳腺癌(triple-negative breast cancer，TNBC)是兩種截然不同的腫瘤類型，據(jù)之前統(tǒng)計(jì)和預(yù)測，2018年僅在美國兩者合計(jì)有大于7萬例新增病例，并導(dǎo)致超過1.6萬人死亡（American Cancer Society 2018 Facts and Figures）。MM起源于惡性漿細(xì)胞增殖, 而TNBC則是一種由缺乏雌激素、孕酮和HER2受體導(dǎo)致的對(duì)大多數(shù)激素療法具有耐藥性的高度轉(zhuǎn)移性乳腺癌。盡管MM和TNBC在生理表現(xiàn)或目前的藥物干預(yù)方面沒有明顯的相似之處，但它們都依賴于26S蛋白酶體功能來維持正常的腫瘤生存。這一依賴性也成為了TNBC和MM的“阿喀琉斯之踵”。FDA已經(jīng)批準(zhǔn)bortezomib、carfilzomib和ixazomib等數(shù)個(gè)蛋白酶體抑制劑以治療MM，但這類藥物的使用通常會(huì)導(dǎo)致癌癥耐藥性與復(fù)發(fā)，最終使治療失敗，因此亟需開發(fā)克服耐藥的新的治療方法。  26S蛋白酶體在其不同的亞基上有>300個(gè)保守的磷酸化位點(diǎn)，但參與相關(guān)修飾的激酶和磷酸酶還遠(yuǎn)未獲得充分研究。美國UCSD的Dixon課題組之前研究發(fā)現(xiàn)雙特異性酪氨酸磷酸化調(diào)控激酶2（DYRK2）是一個(gè)蛋白酶體調(diào)控激酶（X. Guo et al., Nature Cell Biology 18, 202-212 (2016)）。它磷酸化蛋白酶體RPT3亞基上的Thr25位點(diǎn)，增強(qiáng)蛋白酶體活性；抑制這一磷酸化過程則顯著降低蛋白酶體活性，進(jìn)而導(dǎo)致TNBC小鼠異種移植模型中腫瘤細(xì)胞周期進(jìn)展受阻、生長減緩（S. Banerjee et al., PNAS 115, 8155-8160 (2018)）。本工作驗(yàn)證了蛋白酶體調(diào)節(jié)因子DYRK2作為多發(fā)性骨髓瘤和三陰性乳腺癌的治療靶標(biāo)的可行性，并報(bào)道了一種高效、高選擇性的DYRK2小分子抑制劑，在細(xì)胞與動(dòng)物水平驗(yàn)證了該分子的抑癌作用。由于使用了抑制蛋白酶體調(diào)節(jié)因子這一新穎的機(jī)制，該小分子抑制劑可以克服多發(fā)性骨髓瘤和三陰性乳腺癌對(duì)蛋白酶體抑制劑產(chǎn)生的耐藥性。該工作表明靶向26S蛋白酶體調(diào)節(jié)因子有望成為針對(duì)多發(fā)性骨髓瘤和三陰性乳腺癌的新治療策略，為克服腫瘤耐藥性難題提供了新的思路。目前，雷曉光、肖俊宇課題組正在與北大人民醫(yī)院路瑾醫(yī)生的團(tuán)隊(duì)緊密合作，進(jìn)一步積極推進(jìn)針對(duì)臨床中多藥耐藥的多發(fā)性骨髓瘤的轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)研究與臨床前候選藥物開發(fā)。

本發(fā)明構(gòu)建一種新型混合佐劑 DDA/PolyI:C。該混合佐劑組 (AMM+DDA/PolyI:C)和單獨(dú)佐劑組(AMM/DDA)分別加強(qiáng)免疫 小鼠兩次后，脾臟淋巴細(xì)胞經(jīng)抗原 AMM 刺激后，皆可產(chǎn)生分泌較僅 有融合蛋白 AMM 組高的 IFN-γ; 肺部荷菌量試驗(yàn)表明佐劑實(shí)驗(yàn)組加 強(qiáng) BCG 免疫后，肺部荷菌量都較 PBS 組低;肺組織病理分析顯示混 合佐劑組 AMM+DDA/P

凋亡囊泡可以維持體內(nèi)間充質(zhì)干細(xì)胞（Mesenchymal stem cell, MSC）及骨組織穩(wěn)態(tài)；并首次以骨質(zhì)疏松為例提出干細(xì)胞來源凋亡囊泡作為新的生物治療手段用于治療疾病。

課題組首先開發(fā)雙靶向探針通過共識(shí)別循環(huán)腫瘤細(xì)胞用于嗜鉻細(xì)胞瘤的早期診斷。利用間碘汴胍 (MIGB)功能化的磁珠作為捕獲探針和奧曲肽(DOTA)修飾的信號(hào)探針，通過與甲腎上腺素轉(zhuǎn)運(yùn)體(NET)和生長抑素SSTR2結(jié)合，實(shí)現(xiàn)全血中PCC-CTCs的精準(zhǔn)捕獲與檢測，同時(shí)為嗜鉻細(xì)胞瘤早期診斷提供實(shí)時(shí)、特異生物標(biāo)志物和治療靶標(biāo)。