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項目成果/簡介:溶瘤痘苗病毒在體內(nèi)有四種形式，其中EEV外包裹細胞膜，能逃避機體免疫反應(yīng)，使其特別適合靜脈注射（圖A）。表達治療基因A的溶瘤痘苗病毒有非常好的治療效果（圖B），VV-A與和PD-1抗體很好的協(xié)同作用（圖C）。知識產(chǎn)權(quán)類型:發(fā)明專利技術(shù)先進程度:達到國際先進水平成果獲得方式:獨立研究獲得政府支持情況:國家級計劃/專項類別:國家重點研發(fā)計劃獲得經(jīng)費:445.00萬元

溶瘤痘苗病毒在體內(nèi)有四種形式，其中EEV外包裹細胞膜，能逃避機體免疫反應(yīng)，使其特別適合靜脈注射（圖A）。表達治療基因A的溶瘤痘苗病毒有非常好的治療效果（圖B），VV-A與和PD-1抗體很好的協(xié)同作用（圖C）。

產(chǎn)品服務(wù):聽神經(jīng)瘤是一種起源于第Ⅷ對腦神經(jīng)鞘的良性腫瘤，由于其位置的特殊性，手術(shù)治療極易導(dǎo)致面神經(jīng)受損，進而引發(fā)面癱，因此需要精準的手術(shù)路徑規(guī)劃。本項目開發(fā)一種基于深度學(xué)習(xí)的多模態(tài)聽神經(jīng)瘤輔助診療技術(shù)。我們擬搭建一個聽神經(jīng)瘤輔助診療平臺，專門針對聽神經(jīng)瘤的診斷、診治、術(shù)后恢復(fù)等提供相應(yīng)技術(shù)和服務(wù)。項目優(yōu)勢:利用神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)和3D可視化技術(shù)可清晰立體地構(gòu)建聽神經(jīng)瘤及瘤周多種組織結(jié)構(gòu)，從而實現(xiàn)手術(shù)路徑的精準規(guī)劃。商業(yè)模式:  1. 提供給醫(yī)院技術(shù)，醫(yī)院為平臺的患者提供診斷和診治建議。  2. 直接通過平臺與患者溝通，提供疾病預(yù)防、診治等建議。  3. 與第三方合作，通過平臺為老年患者提供保姆、護理等服務(wù)，建立面向患者的線上商城，匯集果蔬、保健品、日常用品等，以及提供健康保險服務(wù)。

聽神經(jīng)瘤是一種起源于第Ⅷ對腦神經(jīng)鞘的良性腫瘤，由于其位置的特殊性，手術(shù)治療極易導(dǎo)致面神經(jīng)受損，進而引發(fā)面癱，因此需要精準的手術(shù)路徑規(guī)劃。本項目開發(fā)一種基于深度學(xué)習(xí)的多模態(tài)聽神經(jīng)瘤輔助診療技術(shù)。我們擬搭建一個聽神經(jīng)瘤輔助診療平臺，專門針對聽神經(jīng)瘤的診斷、診治、術(shù)后恢復(fù)等提供相應(yīng)技術(shù)和服務(wù)。

 該研究通過對臨床樣本進行測序結(jié)合生物信息學(xué)分析，發(fā)現(xiàn)可能具有翻譯蛋白質(zhì)潛能的環(huán)狀RNA。在這些候選環(huán)狀RNA中，研究團隊發(fā)現(xiàn)AKT3基因的第 3-7號外顯子環(huán)化后可形成 524nt的環(huán)狀 RNA，課題組將其命名為circ-AKT3。課題組通過對circ-AKT3進行預(yù)測分析，發(fā)現(xiàn)該環(huán)狀RNA序列中包含一個進化上高度保守的開放閱讀框。通過針對特定序列的抗體檢測和質(zhì)譜分析，張弩課題組證實環(huán)狀RNA circ-AKT3通過內(nèi)部核糖體插入位點序列IRES驅(qū)動翻譯一個由174個氨基酸組成的全新蛋白質(zhì)，并將其命名為AKT3-174aa。臨床研究結(jié)果顯示，AKT3-174aa蛋白在腫瘤中表達顯著下調(diào)，且有別于全長AKT3蛋白，AKT3-174aa表達與高級別膠質(zhì)瘤患者的預(yù)后存在顯著相關(guān)性，提示circ-AKT3具有獨立于其母基因發(fā)揮抑癌基因功能的可能性。機制研究發(fā)現(xiàn)AKT3-174aa通過競爭性結(jié)合磷酸肌醇依賴性蛋白激酶-1(p-PDK1)，負性調(diào)控下游PI3K/AKT信號通路，進而抑制惡性膠質(zhì)瘤的發(fā)生和發(fā)展。該研究為惡性膠質(zhì)瘤的診療手段提供了新思路。

發(fā)現(xiàn)長非編碼RNA LINC-PINT的第2外顯子通過自身環(huán)化形成了一個1084nt長度的環(huán)狀RNA分子，課題組將其命名為Circ-PINT。亞細胞實驗鑒定環(huán)狀分子Circ-PINT 主要定位在細胞質(zhì)中，而線性的非編碼LINC-PINT定位于細胞核中；課題組通過對Circ-PINT進行預(yù)測分析，發(fā)現(xiàn)環(huán)狀RNA序列中包含一個進化上高度保守的開放閱讀框，通過制備特異性抗體和CRISPR/cas9基因敲除細胞株，證實環(huán)狀RNA circ-PINT通過內(nèi)部核糖體插入位點序列IRES驅(qū)動翻譯一個由87個氨基酸組成的全新多肽，研究組將其命名為PINT87aa。臨床研究結(jié)果顯示PINT87aa多肽在腫瘤中顯著下調(diào)，提示其作為一個抑癌基因的可能性。機制研究發(fā)現(xiàn)PINT87aa通過結(jié)合聚合酶相關(guān)因子復(fù)合物基因PAF1，抑制多種癌基因的轉(zhuǎn)錄延伸，進而抑制惡性膠質(zhì)瘤的發(fā)生和進展，為惡性膠質(zhì)瘤的診療新手段提供了思路。

HPV16與人的子宮頸癌及其它多種癌瘤關(guān)系密切，HPV16感染在人群中呈明顯上升趨勢。預(yù)防HPV16感染可能預(yù)防人子宮頸癌及其它多種腫瘤。但因HPV16不能在體外及動物體內(nèi)生長，很難得到足夠病毒顆粒，因而無法進行疫苗研制。本實驗室利用基因工程技術(shù)分離HPV16 L1基因，并將它重組入桿狀病毒載體，使之在昆蟲細胞中表達，目前已

XM-LV7脂肪瘤切除術(shù)練習(xí)模塊 ? 一、功能特點： ■ XM-LV7脂肪瘤切除術(shù)練習(xí)模塊采用高分子材料制成，膚質(zhì)仿真度高。 ■ 每個模塊內(nèi)置2個大小相仿的脂肪瘤。 ■ 可進行脂肪瘤切除術(shù)練習(xí)。 ■ 可反復(fù)進行練習(xí)。 ■ 尺寸：14.5×12×1.3cm。 ? 二、標準配置： ■ 脂肪瘤切除術(shù)操作模塊：1個 ■ 說明書：1冊 ■ 保修卡合格證：1張

癌癥已成為公眾健康的重大殺手，每年因癌癥死亡的人數(shù)接近1000萬，傳統(tǒng)的放療、化療由于過高的毒副作用，外科手術(shù)部位有限而難以有效治療，靶向藥物的發(fā)展極大推動了腫瘤治療，然而也存在易產(chǎn)生耐藥性等問題。免疫療法作為新興的腫瘤治療策略，具有精準打擊、低毒副作用、不易產(chǎn)生耐藥等優(yōu)點逐步受到關(guān)注，其中溶瘤病毒能夠選擇性在腫瘤細胞中復(fù)制而不破壞正常細胞，因而具有很大的應(yīng)用前景（詳細內(nèi)容見前期推送科普系列——溶瘤病毒腫瘤治療）。目前許多溶瘤病毒以實體瘤為治療靶標，而應(yīng)用于血液腫瘤的成功案例卻很少。近日，吉林大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院于湘暉課題組在國內(nèi)主辦的SCI雜志Signal Transduction and Targeted Therapy上在線發(fā)文，題為“Enhancing the antitumor activity of an engineered TRAIL-coated oncolytic adenovirus for treating acute myeloid leukemia”，該研究構(gòu)建了表達TRAIL融合蛋白的溶瘤腺病毒，與人參皂苷Rh2聯(lián)用，實現(xiàn)選擇性殺傷血液腫瘤，為白血病的治療提供了新思路。急性髓系白血病（AML）是髓系造血干細胞或祖細胞的惡性病變，原始細胞異常增生、分化。盡管一線治療、鞏固化療的方案能夠完全緩解許多患者病癥，但是仍有部分患者無明顯療效，還有一些患者存在復(fù)發(fā)情況，亟需新的治療方式。之前的研究中，研究者曾構(gòu)建了表面展示腫瘤壞死因子相關(guān)凋亡誘導(dǎo)配體（TRAIL）的腺病毒，能夠結(jié)合腫瘤表面死亡受體DR4和DR5，誘導(dǎo)細胞凋亡，減弱病毒肝臟趨向性。為了更好評估病毒載體的感染與復(fù)制造成的影響，研究者通過流式細胞儀分析了病灶內(nèi)分離的AML細胞上的TRAIL受體（死亡受體DR4/5、誘餌受體DcR1/2）和腺病毒受體（CAR、整合素 αvβ3 和整合素αvβ5），發(fā)現(xiàn)多數(shù)表達中等水平TRAIL受體，培養(yǎng)細胞系也有類似現(xiàn)象，而正常粒細胞、T細胞這兩類受體表達很低，因此選擇TRAIL表面展示腺病毒能夠較好進行靶向治療。研究者為構(gòu)建溶瘤腺病毒，通過將腺病毒A3衣殼蛋白IX插入“拉鏈結(jié)構(gòu)”，使得TRAIL能夠與“拉鏈結(jié)構(gòu)”偶聯(lián)展示在衣殼蛋白表面。由于只有約17%的衣殼蛋白連接上了TRAIL，研究者試圖采用新的策略：在大腸桿菌中表達可溶性TRAIL-“拉鏈結(jié)構(gòu)”融合蛋白，再將可溶性的蛋白與病毒粒子孵育，離心后分離表面覆蓋可溶性TRAIL的腺病毒粒子。通過變性凝膠電泳、高效液相色譜、斑點雜交等證實了改造的腺病毒zA4載有活性更高的TRAIL。細胞實驗也證明zA4相較于原來的版本A3、A4侵染能力、特異性顯著提高。細胞結(jié)合試驗用于評估侵染活性，證明了攜帶TRAIL顯著促進了腺病毒的內(nèi)吞；定量PCR試驗用于評估病毒復(fù)制能力，zA4在癌細胞中復(fù)制顯著強于其他載體。為有效評估zA4載體抗白血病活性，在不同感染復(fù)數(shù)下以不同載體侵染培養(yǎng)AML細胞系，結(jié)果發(fā)現(xiàn)zA4顯著誘導(dǎo)培養(yǎng)細胞的凋亡。對臨床分離原代AML細胞深入探究，zA4顯著抑制了大部分AML細胞的增殖，然而值得注意的是，少部分不表達死亡受體的細胞無明顯變化。溶瘤病毒能否在體內(nèi)發(fā)揮作用直接決定了其是否具有臨床價值，基于之前的細胞實驗，研究者對皮下移植造模小鼠注射了腺病毒載體，發(fā)光成像和病毒基因組分析均證實了載體腫瘤組織靶向性。zA4處理小鼠顯著抑制腫瘤生長，正常器官組織形態(tài)學(xué)、生化特征均未變化，因此未產(chǎn)生肝損傷。同時還觀察到凋亡重要因子caspase-3水平顯著上調(diào)。在更加真實的小鼠白血病模型中，也觀察到相似的結(jié)果，病毒在腫瘤消失后也并不會長時間存在。然而總有一些原代AML細胞TRAIL表達量很低，影響zA4的效果。聯(lián)系之前的研究，人參皂苷Rh2能夠誘導(dǎo)白血病細胞死亡受體表達和細胞毒性，研究者就試圖通過Rh2增強TRAIL誘導(dǎo)的細胞死亡。通過IC50測定、信號通路分析證實了存在協(xié)同效應(yīng)，在細胞、小鼠水平上都得到了證實，兩者聯(lián)合使用促進白血病腫瘤的凋亡。該研究通過優(yōu)化載體結(jié)構(gòu)、聯(lián)合用藥等方式增強了溶瘤腺病毒的活性，拓寬了溶瘤病毒的潛在適應(yīng)癥范圍，后續(xù)深入的分子機制探究以及療效的評估將有助于為白血病治療開辟新的道路。