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1.痛點問題 復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的晚期癌癥患者缺乏有效的治療手段、生存期望低，迫切需要新的治療方法。作為新興的精準醫(yī)學(xué)治療手段，以CAR-T細胞治療為代表的免疫療法得到了快速發(fā)展，但因其治療費用昂貴、適應(yīng)癥限制和安全性等問題限制了其臨床廣泛應(yīng)用。 2.解決方案 本項成果的核心技術(shù)之一STAR（SyntheticTcellreceptorandAntigenReceptor）-T，即“合成T細胞受體和抗原受體”，采用了創(chuàng)新型T細胞受體-抗體復(fù)合物結(jié)構(gòu)，具有天然雙靶點的結(jié)構(gòu)優(yōu)勢，由于整合了抗原識別區(qū)與TCR恒定區(qū)及其活化通路，因此具有親和力高、特異性強的特性，在細胞治療血液瘤和實體瘤方向具有良好的臨床應(yīng)用前景和廣闊的產(chǎn)品市場空間。此外，另一項成果涉及優(yōu)化的TCR-T技術(shù)，突破了傳統(tǒng)TCR-T特定功能性序列的獲取難題和針對不同患者HLA型的TCR分型難題，使TCR-T細胞治療的產(chǎn)業(yè)化應(yīng)用成為可能。 本項成果預(yù)期基于STAR-T和TCR-T技術(shù)產(chǎn)出針對血液瘤、實體瘤、病毒性感染等疾病相關(guān)的細胞治療產(chǎn)品。

2020年4月29日，《自然》雜志在線發(fā)表了清華大學(xué)醫(yī)學(xué)院、免疫學(xué)研究所祁海課題組、上海科技大學(xué)胡霽課題組、清華大學(xué)麥戈文腦科學(xué)研究所鐘毅課題組的合作論文，題目是“受行為影響的腦活動調(diào)控體液免疫應(yīng)答”（Brain control of humoral immune responses amenable to behavioural modulation）。通過小鼠模型，該研究發(fā)現(xiàn)了一條從大腦杏仁核和室旁核CRH神經(jīng)元到脾內(nèi)的神經(jīng)通路——這條通路促進疫苗接種引起的抗體免疫應(yīng)答，并可通過響應(yīng)軀體行為刺激對免疫應(yīng)答進行不同調(diào)控。據(jù)作者介紹，這是迄今發(fā)現(xiàn)的第一條解剖學(xué)明確、由神經(jīng)信號傳遞而非內(nèi)分泌激素介導(dǎo)的、中樞神經(jīng)對適應(yīng)性免疫應(yīng)答進行調(diào)控的通路，它的發(fā)現(xiàn)為神經(jīng)免疫學(xué)研究拓展出了一個新方向。 “勤動”與增強免疫的中樞神經(jīng)核團與環(huán)路 首先，研究者開發(fā)了一種新型去除小鼠脾神經(jīng)的手術(shù)，發(fā)現(xiàn)這種小鼠在疫苗接種后所能產(chǎn)生的漿細胞（抗體分泌細胞）數(shù)量有明顯缺陷，暗示了脾神經(jīng)沖動信號對B細胞應(yīng)答有促進作用。通過藥理學(xué)、遺傳學(xué)實驗，他們繼而發(fā)現(xiàn)B細胞表達乙酰膽堿9受體對脾神經(jīng)的這個促進作用不可或缺。通過體內(nèi)細胞剔除實驗，研究者發(fā)現(xiàn)在腎上腺素能的脾神經(jīng)和需要感知乙酰膽堿的B細胞之間，最可能起到了“換元”作用的，是新近發(fā)現(xiàn)的可感受去甲腎上腺素而分泌乙酰膽堿的T細胞。 進一步，作者通過偽狂犬病毒逆行追蹤，發(fā)現(xiàn)脾神經(jīng)與室旁核（PVN）、中央杏仁核（CeA）有連接。這兩個區(qū)域的功能與應(yīng)激、恐懼反應(yīng)緊密相關(guān)，而兩處共有的一類神經(jīng)元是表達CRH（促腎上腺皮質(zhì)激素釋放激素）的神經(jīng)元。CRH神經(jīng)元是掌控垂體-腎上腺軸的上游神經(jīng)元，其激活可導(dǎo)致腎上腺大量釋放糖皮質(zhì)激素，調(diào)整機體應(yīng)激，抑制免疫系統(tǒng)活動。這個已知抑制免疫的內(nèi)分泌功能，不能解釋作者看到的免疫增強的現(xiàn)象。但會不會CRH神經(jīng)元還可以直接操控脾神經(jīng)，通過神經(jīng)通路傳導(dǎo)免疫增強的信號來促進漿細胞的產(chǎn)生呢？ 為檢驗這一假說，研究者通過光遺傳學(xué)實驗，發(fā)現(xiàn)刺激CeA/PVN的CRH神經(jīng)元后幾秒鐘之內(nèi)就會記錄到脾神經(jīng)的電信號明顯加強，證明CeA/PVN與脾間的確有通路連接（圖1）。進而，作者通過CRH神經(jīng)元剔除、DREADD化學(xué)遺傳學(xué)抑制及激活的方法，證明 CeA/PVN CRH神經(jīng)元活性對應(yīng)調(diào)控了脾內(nèi)B細胞應(yīng)答產(chǎn)生漿細胞的過程。 圖1 光遺傳學(xué)實驗證明CeA/PVN CRH 神經(jīng)元與脾神經(jīng)的連接 自主神經(jīng)活動可以受外界環(huán)境及行為的影響。那么，有沒有行為可以刺激這條腦-脾神經(jīng)軸從而增強免疫應(yīng)答呢？作者通過監(jiān)測小鼠在不同行為范式下 CeA/PVN 的 CRH 神經(jīng)元活動發(fā)現(xiàn)，一個他們新開發(fā)的“孤立高臺站立”（elevated platform standing，如圖2和視頻）行為可以同時激活這兩個核團的CRH神經(jīng)元。 自主神經(jīng)活動可以受外界環(huán)境及行為的影響。那么，有沒有行為可以刺激這條腦-脾神經(jīng)軸從而增強免疫應(yīng)答呢？作者通過監(jiān)測小鼠在不同行為范式下 CeA/PVN 的 CRH 神經(jīng)元活動發(fā)現(xiàn)，一個他們新開發(fā)的“孤立高臺站立”（elevated platform standing，如圖2）行為可以同時激活這兩個核團的CRH神經(jīng)元。 圖2 孤立高臺站立模式圖 更重要的是，抗原接種后第二周里，每天經(jīng)歷這個行為范式兩次，小鼠抗原特異的抗體就可以增加約70%。這種行為增強抗體應(yīng)答的效果，依賴于CRH神經(jīng)元、依賴于脾神經(jīng)、并且需要B細胞表達的乙酰膽堿受體。雖然高臺站立可以看作是一種應(yīng)激范式，但并非所有導(dǎo)致應(yīng)激狀態(tài)的行為都能增強免疫。作者測試了神經(jīng)生物學(xué)研究中常用的捆綁模型，發(fā)現(xiàn)這一范式更強烈而持久激活PVN的CRH神經(jīng)元，但抑制 CeA 的 CRH 神經(jīng)元，致使機體持續(xù)產(chǎn)生高水平的糖皮質(zhì)激素，對免疫應(yīng)答產(chǎn)生了抑制作用。 至此，研究者在這項研究里鑒定、證明了一條對適應(yīng)性免疫具有增強功能的腦-脾神經(jīng)軸，揭示了CRH神經(jīng)元的雙重免疫調(diào)節(jié)功能——經(jīng)典已知的垂體-腎上腺神經(jīng)內(nèi)分泌免疫抑制作用和新發(fā)現(xiàn)的經(jīng)神經(jīng)環(huán)路直接作用于脾的免疫增強作用。 神經(jīng)免疫學(xué)方興未艾，目前的主要方向包括：以CNS和外周神經(jīng)為靶器官，研究組織固有的小膠質(zhì)細胞和招募而至的免疫細胞在系統(tǒng)穩(wěn)態(tài)與病變中的作用；研究中樞及外周神經(jīng)與淋巴器官和屏障組織（腸上皮等）里固有免疫細胞（巨噬細胞、ILC等）的信號交互與功能互調(diào)等。剛剛發(fā)表的這一新工作，使研究者認識到淋巴細胞介導(dǎo)的適應(yīng)性免疫應(yīng)答也可以受到中樞-外周神經(jīng)環(huán)路的直接調(diào)控，以及通過軀體行為正向調(diào)節(jié)免疫應(yīng)答的一個生物學(xué)基礎(chǔ)。 針對最后一點，祁海特別指出，鍛煉身體（軀體運動）可以增強“免疫力”，這個幾乎所有人或多或少都接受的常識性結(jié)論，其背后的科學(xué)依據(jù)其實遠不清楚。他認為，他們發(fā)現(xiàn)的腦-脾軸可能為此提供了一個環(huán)路方面的解釋。我們適度鍛煉，可能如同小鼠的EPS，恰到好處地刺激了CeA和PVN的CRH神經(jīng)元，增進了漿細胞和抗感染抗體的生成。相反，頻繁馬拉松跑后人們易于感冒，可能是過度應(yīng)激導(dǎo)致的免疫抑制超越了免疫增強效果。祁海猜測，未來通過神經(jīng)免疫學(xué)的進一步研究，應(yīng)該可能在特定神經(jīng)元、神經(jīng)環(huán)路水平定量描述、評價不同鍛煉方式、不同軀體運動形式、乃至不同“冥想”“禪修”過程對免疫系統(tǒng)的影響，從而幫助我們?yōu)榧訌?ldquo;免疫力”而正確選擇鍛煉或其他增進健康的方式提供更明確的科學(xué)依據(jù)。這也是題圖“勤動”所表達的愿景。 清華-北大生命科學(xué)聯(lián)合中心2013級博士生張旭、清華生命學(xué)院2016級博士生雷博、上海科技大學(xué)2015級博士生袁媛、清華PTN項目2016級博士生張厲為本文的共同第一作者。該得到科技部和國家自然科學(xué)基金委科研基金的支持。祁海課題組還得到北京市科委、清華-北大生命科學(xué)聯(lián)合中心、清華大學(xué)免疫學(xué)研究所、北京生物結(jié)構(gòu)前沿研究中心、北京市慢性病免疫學(xué)研究重點實驗室的支持。鐘毅課題組得到清華麥戈文腦科學(xué)研究所的支持。另外，中國科學(xué)院武漢數(shù)學(xué)物理研究所徐福強課題組、清華大學(xué)藥學(xué)院廖學(xué)斌課題組、首都醫(yī)科大學(xué)孫文智課題組為本研究的順利開展和完成作出了重要貢獻。 論文鏈接： https://www.nature.com/articles/s41586-020-2235-7

本發(fā)明涉及一株解淀粉芽孢桿菌Bacillus?amyloliquefaciensHMQAU140045，2015年12月1日保藏于中國科學(xué)院微生物所內(nèi)中國微生物菌種保藏管理委員會普通微生物中心，保藏地址：北京市朝陽區(qū)北辰西路1號院3號，保藏編號：CGMCC?No.11768。本發(fā)明為藍莓毛色二胞枝枯病提供了一個高效的微生物，開辟了一個新的途徑；本發(fā)明解淀粉芽孢桿菌菌株HMQAU140045對藍莓毛

本發(fā)明提供了簇生朝天椒可育胞質(zhì)的分子鑒定標記及保持系選育方法，本發(fā)明首先利用種子培育簇生朝天椒優(yōu)良品種的黃化苗，提取線粒體DNA，然后依據(jù)本發(fā)明的分子標記Mt_InDel10，篩選具有可育胞質(zhì)基因型N的品種；最后以100%雄性不育系材料與入選的具有可育胞質(zhì)基因型N的品種，花期雜交，根據(jù)雜交后代育性分離情況，快速選育具有優(yōu)良表觀性狀的雄性不育系和保持系，為雄性不育三系配套雜交育種提供母本儲備。本發(fā)明所述的選育方法將分子標記篩選和常規(guī)雜交育種結(jié)合，減少了常規(guī)選育的盲目性，縮短選育年限，提高定向選擇效果，加快育種進程，對加快簇生朝天椒優(yōu)良地方品種的改良和提升具有重要應(yīng)用價值。

該研究以基本明確的2019-nCoV冠狀病毒經(jīng)過人ACE2受體侵入細胞這一結(jié)論為突破口，除了以肺泡二型（AT2）細胞因ACE2高表達而成為這種冠狀病毒侵入的首要靶標外，推測該病毒還可能通過ACE2攻擊人體其它器官。因此，研究利用最新的單細胞RNA測序數(shù)據(jù)，對人體主要生理系統(tǒng)包括呼吸系統(tǒng)、心血管系統(tǒng)、消化系統(tǒng)和泌尿系統(tǒng)相關(guān)器官和細胞類型的ACE2表達進行分析，進而構(gòu)建易受2019-nCoV冠狀病毒侵犯的人體器官風險分布圖。

《2019冠狀病毒病——從基礎(chǔ)到臨床》針對廣大臨床醫(yī)生，闡述了這一新發(fā)傳染病的流行病學(xué)特點，介紹病原學(xué)、病毒分子生物學(xué)、病毒學(xué)研究經(jīng)過與最新進展，對于國內(nèi)外關(guān)于該新發(fā)傳染病的臨床表現(xiàn)、診斷以及治療亦有詳細論述，包括治療方案、抗病毒藥物研究進展、糖皮質(zhì)激素應(yīng)用、高流量鼻導(dǎo)管氧吸氧和無創(chuàng)通氣的選擇、有創(chuàng)呼吸機和體外生命支持系統(tǒng)的使用等，適用于臨床一線相關(guān)醫(yī)務(wù)人員以及疾病預(yù)防與控制工作人員、醫(yī)學(xué)高等院校學(xué)子等參考。

臨床證據(jù)顯示，新冠病毒核酸檢測有假陰性的情況存在，這與采樣質(zhì)量有一定關(guān)系。同時由于核酸檢測所需時間較長，不利于大規(guī)模的篩查。為此，楊正林團隊和邁克生物股份有限公司，根據(jù)新冠病毒感染后人類機體的反應(yīng)會在血液中產(chǎn)生抗體的原理，迅速開展研究，通過構(gòu)建質(zhì)粒表達新冠病毒N蛋白和S蛋白作為抗原，建立了檢查血清中病毒抗體的膠體金和化學(xué)發(fā)光法。這兩種方法只需少量的血液樣本即可進行快速檢測，可以用于疑似病例中核酸檢測為陰性的病人的診斷，同時也可以部分反映確診病人的免疫情況。其中，新型冠狀病毒（SARS-Cov-2）IgG/IgM抗體檢測試劑盒（膠體金法），已完成787例臨床樣本的檢測（包括52例陽性樣本和735例陰性樣本），陽性檢出率（靈敏度）為80.8%（42/52），陰性檢出率（特異性）為98.5%（724/735）。新型冠狀病毒IgG和IgM抗體檢測試劑盒（化學(xué)發(fā)光法），已完成387例臨床樣本的檢測（包括37例陽性樣本和350例陰性樣本），陽性檢出率（靈敏度）為86.5%（32/37），陰性檢出率（特異性）為99.7%（349/350）。

河南大學(xué)抗體藥物開發(fā)技術(shù)國家地方聯(lián)合工程實驗室馬遠方教授團隊，聯(lián)合河南大學(xué)人民醫(yī)院（河南省人民醫(yī)院）、河南大學(xué)第一附屬醫(yī)院共同研發(fā)取得了這一階段性成果。據(jù)介紹，馬遠方教授團隊采用納米硒法免疫層析技術(shù)研發(fā)了新冠病毒特異性IgM和IgG兩種檢測試劑盒，可在5至10分鐘時間完成新冠抗體快速篩查。該試劑盒無需檢測設(shè)備，檢測結(jié)果肉眼可讀，可在多種應(yīng)用場景快速、方便的篩查新冠病毒疑似感染人群以及無癥狀感染者。

針對病毒可能污染的環(huán)境物體表面及應(yīng)急醫(yī)院廢水等進行高效消毒意義重大。深圳國際研究生院能源電工研究所張若兵副研究員團隊積極拓展開發(fā)基于強場調(diào)控的致病微生物消殺關(guān)鍵技術(shù)，已初步研制出用于熱敏性固體材料表面消毒的高活性寬幅等離子體便攜式消殺裝備及強脈沖電場調(diào)控的醫(yī)療廢液滅活裝備，有助于解決致病微生物消殺裝備等資源短缺問題，為疫區(qū)醫(yī)院防疫、含病毒醫(yī)療廢水高效消毒提供強化消毒裝備。 團隊正在對系統(tǒng)深入優(yōu)化，并積極聯(lián)合深圳大學(xué)總醫(yī)院等合作團隊著手開展后續(xù)效果評價工作，爭取盡早推向應(yīng)用，助力抗疫工作。 除了在抗擊疫情中發(fā)揮作用以外，寬幅等離子體射流陣列和強脈沖電場技術(shù)在新一代精準醫(yī)療裝備、熱敏性材料封裝和智能制造等領(lǐng)域也將發(fā)揮重要作用。

在膽管細胞簇的主要部分（占細胞的59.7%）中發(fā)現(xiàn)了ACE2表達的大量富集（圖D）。肝細胞中ACE2的平均表達水平，要比膽管細胞群中的表達水平低20倍。值得注意的是，膽管細胞中的ACE2表達水平與肺泡2型細胞相當，而肺泡2型細胞是肺中SARS和新冠病毒的主要靶向細胞類型。也就是說，SARS和2019-nCoV患者的肝異常可能不是由于肝細胞損傷引起的，而是膽管細胞功能障礙和其他原因，例如藥物誘導(dǎo)的和全身性炎癥反應(yīng)所引發(fā)。研究人員提出，應(yīng)在住院期間和治愈后不久對2019-nCoV患者進行肝功能異常特別護理，特別是注意與膽管細胞功能有關(guān)的肝反應(yīng)。