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本項目提供了一種靶向肝癌細胞的納米藥物（LTAG-NPs）。該藥 物以天然多糖搭載臨床廣泛使用的鉑類抗癌藥物，具有合成簡便，成 分友好的特點，通過與肝（癌）細胞發生特異性結合，實現肝癌靶向 效果。藥物在肝部高效富集并在腫瘤細胞中釋藥。因此，LTAG-NPs 在有效抑制腫瘤生長的同時，明顯降低傳統化療藥物強烈的毒副作用， 提高患者順從度和安全性。具有較高臨床應用價值和轉化前景。 體外釋藥實驗表明，在腫瘤細胞環境下，LTAG-NPs 4 小時釋放 藥物超過 20%，6 天藥物全部釋放，既在 6 天內緩慢持續釋藥；藥物 代謝實驗證明，LTAG-NPs 在注射小鼠體內 24 h 后仍保持較高藥物 濃度，具有血液長循環效果；生物分布實驗證明，納米藥物在肝部的 富集是傳統化療藥物的 5-6 倍，明顯降低了在腎臟的積累；對于同時 種有肝異位瘤和肺異位瘤的小鼠，LTAG-NPs 在肝異位瘤的富集量為 肺異位瘤的 2.5 倍，說明具有優異的肝腫瘤靶向能力。體內抑瘤實驗 證明，納米藥物具有與傳統化療藥物相當的抑瘤效果但毒副作用明顯 降低，尤其是明顯降低了腎毒性。大劑量注射傳統化療藥物的小鼠在 5 天內全部死亡，而納米藥物組則保持存活率 100%，且小鼠體重穩 步上升，體征良好。 以上動物實驗全部由醫院完成并進行相關評價

抗癌藥物的靶向選擇性、低耐藥性是目前抗癌藥物深度研發的難點和瓶頸。本成果發明了一種靶向腫瘤標志蛋白的小分子多肽，其不僅呈現對已篩選的肝癌、乳腺癌、前列腺癌等細胞強的抑制和殺傷作用，尤其是對肝癌呈現強的細胞選擇性，具有開發為國家注冊一類原創新藥的前景。相關工作與成果已申報國家發明專利，屬于自主知識產權和原創研發。

據2020年全球癌癥數據報告統計，2020年中國癌癥新發病例前十的癌癥分別是：肺癌 82萬，結直腸癌 56 萬，胃癌 48萬，乳腺癌 42萬，肝癌 41萬，食管癌 32萬，甲狀腺癌22萬，胰腺癌 12萬，前列腺癌12萬，宮頸癌11萬，這十種癌癥占新發癌癥數的78%；2020 年中國癌癥死亡人數前十的癌癥分別是：肺癌 71萬，肝癌 39萬，胃癌 37萬，食管癌 30萬，結直腸癌 29萬，胰腺癌 12萬，乳腺癌 12萬，神經系統癌癥 7萬，白血病 6萬，宮頸癌 6萬，這十種癌癥占癌癥死亡總數的83%。 2020年中國癌癥死亡例數前十的癌癥類型 肝癌（Hepatocellular carcinoma, HCC）是常見惡性腫瘤之一，2020年在我國其發病率位居第五位，死亡率高居第二位。由于其早期癥狀不易被發現且發展迅速等特點，使得大多數患者在被確診時就己經喪失了手術治療的機會。因此，化療成為患者治療選擇的重要手段。鉑(II)類抗癌藥物如順鉑、卡鉑和奧沙利鉑對肝癌療效確切，在臨床上常與其他抗癌藥物聯合治療肝癌，但其仍然存在靶向性差、嚴重的毒副作用和耐藥性等缺點。因此，探索具有肝靶向性強、療效高和毒性低的鉑類抗癌藥物已成為新一代鉑類抗肝癌藥物研究中擬解決的關鍵科學問題。 研究表明，在肝細胞表面鑲嵌著豐富的甘草次酸（Glycyrrhetinic acid，GA）特異性結合位點，且該位點與GA具有高度飽和性和親和性。經后期研究發現GA受體是蛋白激酶Ca，其在肝癌細胞中的表達遠高于其他細胞，且GA自身還具有抗肝炎和保肝的功效。研究表明，GA對肝癌細胞增殖具有一定的抑制作用，可以通過多種作用機制殺傷肝癌細胞, 例如周期停滯、自噬和誘導肝癌細胞凋亡等；另外，GA還可以通過增強肝臟抗氧化能力和抑制炎癥反應，起到保肝護肝的作用。因此，本項目基于鉑(IV)配合物獨有的化學與生物性質且可以充當前藥和GA具有特異性結合GA受體的特點，我們設想將GA受體特異性結合的藥物分子GA與鉑(IV)配合物相結合構建的雙藥給藥體系，一方面可以將鉑類抗癌藥物遞送到腫瘤部位，以增加藥物在靶細胞、靶組織或靶器官之中的濃度，進而起到靶向性治療和降低毒性的目的，為開發靶向肝癌細胞的鉑類抗癌藥物提供一種新的思路和方法。 本項目實施的技術路線圖 本項目立足生物醫藥領域鉑類抗腫瘤藥物的篩選及工藝開發，應用于肝癌患者的治療，其原料易得，工藝綠色，成本低，科技含量高、應用前景大。相關研究已獲國家自然科學基金-青年科學基金（22007036）、中國博士后科學基金-面上項目（2020M673553XB）和淮安市2020“淮上英才”駐淮高校優秀博士等項目資助。近年來，在鉑類抗癌藥物及小分子抗癌藥物領域，以第一作者、共同第一作者及通訊作者在Cancer Letters、Journal of Medicinal Chemistry、European Journal of Medicinal Chemistry 、Bioconjugate Chemistry、Bioorganic & Medicinal Chemistry、Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters、Journal of Materials Chemistry B、Bioorganic Chemistry等國際知名藥物期刊發表SCI論文20余篇。這些研究成果為本產品的開發和宣傳推廣奠定了堅實的基礎。 本項目圍繞GA受體介導肝靶向，構建系列靶向肝癌細胞的鉑(IV)類抗腫瘤配合物，使其可以形成具有主動靶向和多靶點作用的多功能鉑(IV)配合物前藥分子，并希望從中篩選出具有抗癌活性高、靶向性強和毒性低的新型鉑(IV)抗腫瘤配合物。目前相關產品還處在實驗室研發階段，根據擬設計的項目合成路線，已合成出了最終目標化合物。體外抗癌活性結果表明，目標化合物對肝癌細胞系如HepG2、SMMC-7721、 Bel-7402 和 Bel-7404具有良好的抗癌活性且優于陽性藥物順鉑，且對正常的肝細胞HL-7702和LO2毒性較低。另外，相關的抗腫瘤作用機制和工藝路線的優化研究正在進行中。基于目前的研究結果來看，本課題的開發及應用具有重要的學術意義和應用前景。 本項目依托單位為淮陰工學院及其下屬的江蘇省特色資源開發與藥用研究重點實驗室。相關成果為本團隊獨立研發，知識產權清晰。項目可以技術轉讓、技術入股、合作開發及技術服務等多種方式轉化。

通過檢測少量血液中ctDNA特定位點甲基化水平，對肝癌進行早期診斷及療效和預后預測的新方法。ctDNA相當于腫瘤細胞釋放到血液中的身份指紋，由于其攜帶有與原發腫瘤相一致的甲基化改變，理論上可以利用ctDNA的甲基化譜對腫瘤進行診斷，這一被稱為“液體活檢”（Liquid Biopsy）的新技術已經成為當前腫瘤研究領域的熱點之一。但是，ctDNA在血液中的含量極微，每毫升血中僅有約20ng，相當于一滴水的一億分之一，并且混雜在更大量的正常游離DNA背景中，在這么微量的ctDNA中檢測單個堿基的甲基化水平，好比在機場和火車站的數百萬人流中找到個別犯罪分子，其難度可想而知。?先后攻克了穩定提取微量ctDNA、提高重亞硫酸鹽轉化效率、靶向甲基化PCR擴增及測序、海量數據的統計學分析處理等一個個技術壁壘，終于從40多萬個候選位點中分別尋找到10個早期診斷和療效相關以及8個預后相關的位點，就像是破獲了肝癌的“身份指紋”，讓早期的肝癌病灶也無所遁形，實現肝癌早診早治技術的關鍵突破。

化療作為最重要的抗腫瘤方法之一，拯救了無數人的生命。但化療引起的周圍神經病變(CIPN）是臨床常見的化療藥劑量限制性毒副反應。CIPN一旦出現極難恢復，患者因疼痛不得不降低化療劑量甚至停藥，極大降低腫瘤治療效果。然而，目前尚未有任何藥物可以有效防治CIPN。本專利圍繞CIPN的核心誘發因素中性粒細胞胞外誘捕網（NETs），通過缺血歸巢肽（shp）引導的DNase1靶向降解NETs，彌補了傳統治療的不足。并且作為一種雙功能納米藥物，既可以作為一種分子探針用于活體缺氧部位成像也可以靶向遞送藥物到缺血性組織，有效改善周圍神經病變和四肢微循環障礙，在治療NETs引起的疾病如感染、自身免疫疾病和癌癥方面有廣泛的應用前景。

本項目擬研發腫瘤特異熒光增強核酸遞送體系，該體系的制備及產業化將有助于開發原發性肝癌早期診斷的新材料和新方法，提供腫瘤的熒光成像及術中導航的新產品和新思路。

本發明公開了一種腫瘤靶向多肽光敏劑鍵合物，屬于生物醫藥領域。所述的腫瘤靶向多肽光敏劑鍵 合物的結構為 A-B-C-D，其中，A 為光動力學治療光敏劑，B 為含正電荷的細胞穿膜肽片段，C 為基質 金屬蛋白酶特異性識別多肽片段，D 為含負電荷的多肽片段。本發明公開的多肽光敏劑鍵合物可以顯著 提高光動力學治療光敏劑在生理條件下的穩定性，極大的減少光動力學

通過對杜鵑素的結構修飾，我們發現了一類新型微管靶向化合物。體外處理培養細胞，可完全阻止細胞增殖和分裂，細胞形態變圓、變大，細胞周期阻滯在 G2/M 期，并誘發細胞凋亡，細胞內微管排列變得紊亂。胞外微管動力學實驗證實該類化合物抑制微管的聚合。現有結果證實該類化合物較強的體外抗腫瘤活性。

 高志良教授團隊與雙聘教授鄺棟明教授團隊合作，在“十三五”國家科技重大專項和國家自然科學基金重點項目等基金的支持下，發現了PD-L1+肝癌免疫微環境存在高度的異質性。研究證實巨噬細胞和T細胞釋放的炎性介質均參與了PD-L1+肝癌形成，但巨噬細胞同時賦予了PD-L1+肝癌可抵抗傳統化療、T細胞殺傷和免疫檢查點治療的特征。聯合免疫檢查點治療和巨噬細胞功能調控有望成為新型的肝癌治療策略。同時，上述主體研究結論同時在多種人類腫瘤中得到驗證。

本研究將構建重組溶瘤腺病毒，以期達到治療實體腫瘤（肝癌）的目的。在腫瘤局部，利用溶瘤腺病毒誘導的炎癥引起免疫細胞浸潤。同時病毒可以感染并裂解腫瘤細胞，導致腫瘤相關抗原釋放。而重組溶瘤腺病毒可以同時使被感染的細胞表達免調控融合蛋白PD1CD137L，在活化T 細胞的同時封閉腫瘤表面PD-L1 傳遞的負向信號。最終使得機體的免疫細胞能夠識別腫瘤抗原，并產生特異性抗腫瘤免疫應答，最終達到清除腫瘤的目的。