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通過(guò)檢測(cè)少量血液中ctDNA特定位點(diǎn)甲基化水平，對(duì)肝癌進(jìn)行早期診斷及療效和預(yù)后預(yù)測(cè)的新方法。ctDNA相當(dāng)于腫瘤細(xì)胞釋放到血液中的身份指紋，由于其攜帶有與原發(fā)腫瘤相一致的甲基化改變，理論上可以利用ctDNA的甲基化譜對(duì)腫瘤進(jìn)行診斷，這一被稱(chēng)為“液體活檢”（Liquid Biopsy）的新技術(shù)已經(jīng)成為當(dāng)前腫瘤研究領(lǐng)域的熱點(diǎn)之一。但是，ctDNA在血液中的含量極微，每毫升血中僅有約20ng，相當(dāng)于一滴水的一億分之一，并且混雜在更大量的正常游離DNA背景中，在這么微量的ctDNA中檢測(cè)單個(gè)堿基的甲基化水平，好比在機(jī)場(chǎng)和火車(chē)站的數(shù)百萬(wàn)人流中找到個(gè)別犯罪分子，其難度可想而知。?先后攻克了穩(wěn)定提取微量ctDNA、提高重亞硫酸鹽轉(zhuǎn)化效率、靶向甲基化PCR擴(kuò)增及測(cè)序、海量數(shù)據(jù)的統(tǒng)計(jì)學(xué)分析處理等一個(gè)個(gè)技術(shù)壁壘，終于從40多萬(wàn)個(gè)候選位點(diǎn)中分別尋找到10個(gè)早期診斷和療效相關(guān)以及8個(gè)預(yù)后相關(guān)的位點(diǎn)，就像是破獲了肝癌的“身份指紋”，讓早期的肝癌病灶也無(wú)所遁形，實(shí)現(xiàn)肝癌早診早治技術(shù)的關(guān)鍵突破。

本項(xiàng)目擬研發(fā)腫瘤特異熒光增強(qiáng)核酸遞送體系，該體系的制備及產(chǎn)業(yè)化將有助于開(kāi)發(fā)原發(fā)性肝癌早期診斷的新材料和新方法，提供腫瘤的熒光成像及術(shù)中導(dǎo)航的新產(chǎn)品和新思路。

本項(xiàng)目提供了一種靶向肝癌細(xì)胞的納米藥物（LTAG-NPs）。該藥 物以天然多糖搭載臨床廣泛使用的鉑類(lèi)抗癌藥物，具有合成簡(jiǎn)便，成 分友好的特點(diǎn)，通過(guò)與肝（癌）細(xì)胞發(fā)生特異性結(jié)合，實(shí)現(xiàn)肝癌靶向 效果。藥物在肝部高效富集并在腫瘤細(xì)胞中釋藥。因此，LTAG-NPs 在有效抑制腫瘤生長(zhǎng)的同時(shí)，明顯降低傳統(tǒng)化療藥物強(qiáng)烈的毒副作用， 提高患者順從度和安全性。具有較高臨床應(yīng)用價(jià)值和轉(zhuǎn)化前景。 體外釋藥實(shí)驗(yàn)表明，在腫瘤細(xì)胞環(huán)境下，LTAG-NPs 4 小時(shí)釋放 藥物超過(guò) 20%，6 天藥物全部釋放，既在 6 天內(nèi)緩慢持續(xù)釋藥；藥物 代謝實(shí)驗(yàn)證明，LTAG-NPs 在注射小鼠體內(nèi) 24 h 后仍保持較高藥物 濃度，具有血液長(zhǎng)循環(huán)效果；生物分布實(shí)驗(yàn)證明，納米藥物在肝部的 富集是傳統(tǒng)化療藥物的 5-6 倍，明顯降低了在腎臟的積累；對(duì)于同時(shí) 種有肝異位瘤和肺異位瘤的小鼠，LTAG-NPs 在肝異位瘤的富集量為 肺異位瘤的 2.5 倍，說(shuō)明具有優(yōu)異的肝腫瘤靶向能力。體內(nèi)抑瘤實(shí)驗(yàn) 證明，納米藥物具有與傳統(tǒng)化療藥物相當(dāng)?shù)囊至鲂Ч靖弊饔妹黠@ 降低，尤其是明顯降低了腎毒性。大劑量注射傳統(tǒng)化療藥物的小鼠在 5 天內(nèi)全部死亡，而納米藥物組則保持存活率 100%，且小鼠體重穩(wěn) 步上升，體征良好。 以上動(dòng)物實(shí)驗(yàn)全部由醫(yī)院完成并進(jìn)行相關(guān)評(píng)價(jià)

 高志良教授團(tuán)隊(duì)與雙聘教授鄺棟明教授團(tuán)隊(duì)合作，在“十三五”國(guó)家科技重大專(zhuān)項(xiàng)和國(guó)家自然科學(xué)基金重點(diǎn)項(xiàng)目等基金的支持下，發(fā)現(xiàn)了PD-L1+肝癌免疫微環(huán)境存在高度的異質(zhì)性。研究證實(shí)巨噬細(xì)胞和T細(xì)胞釋放的炎性介質(zhì)均參與了PD-L1+肝癌形成，但巨噬細(xì)胞同時(shí)賦予了PD-L1+肝癌可抵抗傳統(tǒng)化療、T細(xì)胞殺傷和免疫檢查點(diǎn)治療的特征。聯(lián)合免疫檢查點(diǎn)治療和巨噬細(xì)胞功能調(diào)控有望成為新型的肝癌治療策略。同時(shí)，上述主體研究結(jié)論同時(shí)在多種人類(lèi)腫瘤中得到驗(yàn)證。

本研究將構(gòu)建重組溶瘤腺病毒，以期達(dá)到治療實(shí)體腫瘤（肝癌）的目的。在腫瘤局部，利用溶瘤腺病毒誘導(dǎo)的炎癥引起免疫細(xì)胞浸潤(rùn)。同時(shí)病毒可以感染并裂解腫瘤細(xì)胞，導(dǎo)致腫瘤相關(guān)抗原釋放。而重組溶瘤腺病毒可以同時(shí)使被感染的細(xì)胞表達(dá)免調(diào)控融合蛋白PD1CD137L，在活化T 細(xì)胞的同時(shí)封閉腫瘤表面PD-L1 傳遞的負(fù)向信號(hào)。最終使得機(jī)體的免疫細(xì)胞能夠識(shí)別腫瘤抗原，并產(chǎn)生特異性抗腫瘤免疫應(yīng)答，最終達(dá)到清除腫瘤的目的。

課題組對(duì)六例多灶肝癌患者共34個(gè)病灶進(jìn)行了高深度全外顯子測(cè)序，發(fā)現(xiàn)多灶肝癌大部分來(lái)源于肝內(nèi)轉(zhuǎn)移，共享部分突變；進(jìn)一步的進(jìn)化樹(shù)分析顯示每個(gè)病灶又呈現(xiàn)出相對(duì)獨(dú)立的克隆進(jìn)化模式，且僅有20%靶向藥物的作用靶點(diǎn)位于進(jìn)化樹(shù)的樹(shù)干，即為所有病灶所共有，其中，僅有一位患者的索拉非尼敏感靶點(diǎn)位于進(jìn)化樹(shù)的樹(shù)干，提示該患者所有病灶理論上可對(duì)索拉非尼治療產(chǎn)生應(yīng)答，從而揭示了多灶肝癌因克隆進(jìn)化引起的藥物靶點(diǎn)分布不均的特點(diǎn)，為預(yù)防多灶肝癌患者術(shù)后復(fù)發(fā)的精準(zhǔn)靶向治療提供了理論依據(jù)。       同時(shí)，該研究通過(guò)轉(zhuǎn)錄組測(cè)序數(shù)據(jù)首次分析了多灶肝癌免疫微環(huán)境的差異，發(fā)現(xiàn)即使是同一患者，不同病灶浸潤(rùn)的免疫細(xì)胞成分及數(shù)量均存在明顯差異。基于特征性免疫相關(guān)基因的表達(dá)水平進(jìn)行無(wú)監(jiān)督聚類(lèi)分析，可將病灶分為高免疫和低免疫兩種亞型，并觀察到高免疫性腫瘤同時(shí)伴有PD1等抑制性免疫分子的高表達(dá)，提示此類(lèi)患者更可能從PD1單抗治療中獲益，為肝癌免疫治療獲益人群的篩選提供了依據(jù)。

l 一種高效的痕量臨床病人樣本的高通量全蛋白組學(xué)定量分析方法。中國(guó)發(fā)明專(zhuān)利申請(qǐng)?zhí)枺篊N201710155263.3.基于二代測(cè)序和蛋白質(zhì)組學(xué)的高效價(jià)特異性抗體基因工程生產(chǎn)和制備。

發(fā)現(xiàn)了一系列p53 在維持干細(xì)胞基因組穩(wěn)定性及干性的重要功能及機(jī)制 （Lin et al., 2005, Nat. Cell Biol. 7, 165-171; Song et al., 2007, Nat. Cell. Biol. 9:573-80; Liu et al., 2010, Nat. Cell Biol. 12:993-8; Song et al., 2010, Cell Stem Cell 6, 180-89; Xiong et al., 2015, J Cell Biol. 208:513-20）。本研究成果解釋了p53在某些腫瘤里突變率很高，但在肝癌里突變率很低的原因，為臨床上治療肝癌提供了新思路；同時(shí)對(duì)當(dāng)前腫瘤藥物的研發(fā)起到了警示作用，比如通過(guò)增強(qiáng)癌癥患者p53功能的藥物可能會(huì)在無(wú)意中導(dǎo)致腫瘤的生長(zhǎng)。

在唾液中敏感地檢測(cè)到肝細(xì)胞癌變過(guò)程中釋放出來(lái)的標(biāo)志物。通過(guò)不斷技術(shù)創(chuàng)新，患者僅需通過(guò)唾液就能檢測(cè)早期肝癌，無(wú)需采取血液樣本，無(wú)創(chuàng)高效，敏感性超過(guò)80%、特異性接近98%，遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于血液AFP檢測(cè)，適合于原發(fā)性肝癌早期預(yù)警、早期診斷、術(shù)后療效評(píng)估與復(fù)發(fā)監(jiān)測(cè)，更適合于大規(guī)模社區(qū)人群普查。

本團(tuán)隊(duì)首創(chuàng)了超穩(wěn)定均相碘化油配方技術(shù)，依托該技術(shù)成功開(kāi)發(fā)全球首臺(tái)SHIFT超穩(wěn)定均相藥物混合儀，并根據(jù)臨床實(shí)際需求進(jìn)行三次產(chǎn)品迭代，將臨床介入治療肝癌所使用的碘化油和各類(lèi)藥物結(jié)合，成功解決了臨床中藥物分子與碘化油混合易分層、穩(wěn)定性較差的問(wèn)題。 一、負(fù)責(zé)人及成員 姓名 學(xué)院/所學(xué)專(zhuān)業(yè) 入學(xué)/畢業(yè)時(shí)間 鄭雅婷 公共衛(wèi)生學(xué)院 2021-09/2024-06 程紅偉 公共衛(wèi)生學(xué)院 2019-09/2023-06 何  攀 公共衛(wèi)生學(xué)院 2020-09/2024-06 高  興 公共衛(wèi)生學(xué)院 2019-06/2022-06 陳喻倫 公共衛(wèi)生學(xué)院 2020-09/2023-06 黃玉蘭 公共衛(wèi)生學(xué)院 2021-09/2024-06 孫鑫飛 公共衛(wèi)生學(xué)院 2021-09/2024-06 屈峰灝 公共衛(wèi)生學(xué)院 2020-09/2024-06 敖靜宜 公共衛(wèi)生學(xué)院 2020-09/2024-06 胡安琪 公共衛(wèi)生學(xué)院 2020-09/2024-06 潘金韜 公共衛(wèi)生學(xué)院 2015-09/2019-06 二、指導(dǎo)教師 姓名 學(xué)院/所學(xué)專(zhuān)業(yè) 職務(wù)/職稱(chēng) 研究方向 劉  剛 公共衛(wèi)生學(xué)院 教授 納米藥物 楚成超 公共衛(wèi)生學(xué)院 副教授 眼部血管新生診療一體化 張  陽(yáng) 公共衛(wèi)生學(xué)院 副教授 納米藥物 三、項(xiàng)目簡(jiǎn)介 肝癌是我國(guó)以及亞非地區(qū)常發(fā)的癌癥，具有較高的死亡率。全球每年新發(fā)肝癌患者約85.4萬(wàn)，中國(guó)為46.6萬(wàn)，肝癌防治形勢(shì)極其嚴(yán)峻。肝動(dòng)脈化療栓塞術(shù)（TACE）是公認(rèn)的肝癌重要的治療方法。臨床最常用的栓塞劑為碘油，大量臨床研究表明碘油栓塞和化療或者放療結(jié)合能夠提高肝癌介入栓塞治療效果，但藥物和碘油很難穩(wěn)定相溶，目前主要通過(guò)機(jī)械混合或者溶劑輔助來(lái)制備，臨床效果不佳。經(jīng)數(shù)年的努力，本團(tuán)隊(duì)首創(chuàng)了超穩(wěn)定均相碘化油配方技術(shù)，依托該技術(shù)成功開(kāi)發(fā)全球首臺(tái)SHIFT超穩(wěn)定均相藥物混合儀，并根據(jù)臨床實(shí)際需求進(jìn)行三次產(chǎn)品迭代，將臨床介入治療肝癌所使用的碘化油和各類(lèi)藥物結(jié)合，成功解決了臨床中藥物分子與碘化油混合易分層、穩(wěn)定性較差的問(wèn)題。團(tuán)隊(duì)后續(xù)將聚焦于全球首臺(tái)SHIFT超穩(wěn)定均相藥物混合儀的產(chǎn)業(yè)化，并開(kāi)發(fā)人工智能學(xué)習(xí)系統(tǒng)，深入探究SHIFT機(jī)制，進(jìn)一步研發(fā)智能化設(shè)備，提升SHIFT技術(shù)壁壘；在肝癌介入栓塞領(lǐng)域，于實(shí)踐中構(gòu)建廣譜載藥平臺(tái)，致力于克服臨床上親水性藥物分子與碘油難溶的實(shí)際問(wèn)題，讓更多化療藥物、放療藥物、光學(xué)造影劑能夠在肝癌介入栓塞治療中發(fā)揮更大的作用。并力爭(zhēng)將該技術(shù)拓寬、拓大至其他腫瘤、心血管疾病、腦部疾病、眼科疾病等領(lǐng)域。