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1. 痛點(diǎn)問題 蛋白質(zhì)藥物在各類重大疾病的治療中越來(lái)越重要。然而，大多數(shù)蛋白質(zhì)藥物由于其快速的腎清除和穩(wěn)定性差，因而循環(huán)半衰期很短，需要頻繁地以高劑量給藥，導(dǎo)致較低的治療效果和嚴(yán)重的副作用。目前最常用的提高半衰期的方法包括：PEG化、HSA融合、Fc融合等，其中PEG化會(huì)產(chǎn)生非均相的位點(diǎn)異構(gòu)體混合物難以分離和純化，產(chǎn)率低、生產(chǎn)成本高、生物活性顯著降低。HSA融合需要在真核表達(dá)系統(tǒng)中生產(chǎn)，產(chǎn)率低、成本高，同時(shí)會(huì)顯著降低藥用蛋白的生物活性的問題。Fc融合蛋白存在免疫原性和糖基化的問題。同時(shí)，傳統(tǒng)的蛋白藥物純化方法成本高昂，不僅需要特殊設(shè)備，須對(duì)固相基質(zhì)進(jìn)行定制，難以放大到工業(yè)規(guī)模且純化效率低。 2. 解決方案 本項(xiàng)成果針對(duì)當(dāng)前長(zhǎng)效蛋白質(zhì)藥物領(lǐng)域的行業(yè)痛點(diǎn)，提出了獨(dú)特的緩釋長(zhǎng)效蛋白新藥的一站式解決方案，其分為兩項(xiàng)具有自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)的平臺(tái)化技術(shù)，分別是ELP融合長(zhǎng)效蛋白修飾技術(shù)和可逆循環(huán)相變ELP融合蛋白緩釋技術(shù)，能夠更好地降低生產(chǎn)成本，提高藥物療效，加強(qiáng)質(zhì)量控制，提升技術(shù)的普適性。

近日，上海交通大學(xué)生命科學(xué)技術(shù)學(xué)院、微生物代謝國(guó)家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室董濤團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)細(xì)菌Ⅵ型分泌系統(tǒng)（T6SS）可以分泌一種新型的具有分子內(nèi)伴侶的核酸酶毒素，并揭示了該毒素蛋白的分泌和自剪切機(jī)制。相關(guān)研究成果以“Intramolecular chaperone-mediated secretion of an Rhs effector toxin by a type VI secretion system”為題發(fā)表于Nature Communications雜志上。上海交通大學(xué)博士研究生裴同同、李浩和碩士研究生梁小夜為共同第一作者，董濤研究員為通訊作者，該文作者還包括謝志平研究員、于明特別研究員、林雙君教授和許平教授等。本文是董濤團(tuán)隊(duì)自2019年11月在PNAS和2020年2月在Nature Microbiology上發(fā)表的研究結(jié)果的延續(xù)和擴(kuò)展，深化了領(lǐng)域?qū)π?yīng)蛋白的分泌機(jī)制和功能的研究，并為下一步對(duì)T6SS進(jìn)行合成生物學(xué)工具化改造和應(yīng)用有重要的推動(dòng)作用。 微生物廣泛存在于自然環(huán)境中或寄主體內(nèi)，相應(yīng)也進(jìn)化出了多種與其他物種競(jìng)爭(zhēng)的策略。Ⅵ型蛋白分泌系統(tǒng)（T6SS）是大多數(shù)革蘭氏陰性致病菌與環(huán)境中其他微生物競(jìng)爭(zhēng)及感染宿主的重要“武器”。T6SS 能夠通過直接接觸將具有抗菌活性或細(xì)胞毒性的效應(yīng)蛋白注射到受體細(xì)胞內(nèi)。T6SS效應(yīng)蛋白往往具有不同的大小、結(jié)構(gòu)和功能特性，因此對(duì)其分泌機(jī)制的解析一直是領(lǐng)域內(nèi)的熱點(diǎn)和難點(diǎn)。 本研究在致病性氣單胞菌Aeromonas dhakensis中發(fā)現(xiàn)了首個(gè)能夠自我剪切的T6SS效應(yīng)蛋白TseI。通過多種生化和遺傳突變實(shí)驗(yàn)，作者發(fā)現(xiàn)TseI表達(dá)時(shí)能夠自剪切為三個(gè)片段（N、 Rhs 和 C）。C端是一個(gè)核酸酶毒素，而N端和 Rhs在剪切后能夠作為伴侶蛋白與C端毒素非共價(jià)結(jié)合。在N端和Rhs的輔助作用下，C端毒素能夠通過T6SS分泌到受體細(xì)菌內(nèi)至其死亡。此外，該研究還在包括銅綠假單胞菌、丁香假單胞菌和副溶血弧菌等多種病原微生物中發(fā)現(xiàn)了具有類似特性的T6SS效應(yīng)蛋白。因此，作者將TseI及其同源蛋白定義為一類新型的含分子內(nèi)伴侶的自剪切效應(yīng)蛋白。 A：純化后的 TseI 顯示蛋白剪切為三段； B：TseI同源蛋白的序列對(duì)比顯示保守氨基酸序列和N/C端自剪切位點(diǎn)； C：TseI同源蛋白在致病菌中的分布；D：分子內(nèi)伴侶介導(dǎo)的TseI分泌模型。 該研究獲國(guó)家重點(diǎn)研發(fā)項(xiàng)目(2018YFA0901200)和國(guó)家自然科學(xué)基金委(31770082)等項(xiàng)目的支持。

膠原蛋白是人體含量最多的蛋白質(zhì)，主要存在于人體的血管、皮膚、跟腱、韌帶、軟骨和骨組織中。膠原中含有 21 種氨基酸，主要為甘氨酸、脯氨酸、羥脯氨酸組成。氨基酸或成多肽鏈，三個(gè)多肽鏈形成三螺旋結(jié)構(gòu)，進(jìn)而形成膠原纖維。 江南大學(xué)藥學(xué)院藥劑學(xué)與藥劑材料學(xué)研究室，致力于研究高純度及無(wú)免疫原的膠原蛋白的提取方法，并開發(fā)其在醫(yī)藥和醫(yī)美產(chǎn)品中的應(yīng)用。本團(tuán)隊(duì)長(zhǎng)期與無(wú)錫貝迪生物科技股份有限公司產(chǎn)學(xué)研合作，已將科研成果轉(zhuǎn)化為三類產(chǎn)品，分別為膠原貼敷料，醫(yī)用膠原復(fù)配型凝膠敷料以及醫(yī)用膠原蛋白海綿，并都獲得了醫(yī)療器械注冊(cè)證編號(hào)。雙方于 2017 年 5 月起在江南大學(xué)協(xié)同創(chuàng)新中心成立聯(lián)合研發(fā)實(shí)驗(yàn)室，著手膠原蛋白類相關(guān)醫(yī)療器械的開發(fā)。

利用結(jié)構(gòu)生物學(xué)和生物信息學(xué)手段設(shè)計(jì)融合蛋白的構(gòu)建方式，通過生物制備獲得融合蛋白，結(jié)合生物反應(yīng)器工程技術(shù)和生物過程智能控制技術(shù)，建立大規(guī)模制備融合蛋白的工藝，實(shí)現(xiàn)長(zhǎng)效藥物蛋白的生產(chǎn)和臨床應(yīng)用。其中長(zhǎng)效多肽/蛋白類藥物的發(fā)酵水平達(dá) 1g/L,純化得率達(dá) 20%,體內(nèi)半衰期較第一代基因工程藥物提高 30 倍以上。 

谷氨酸棒桿菌(Corynebacterium glutamicum)被廣泛用于食品工業(yè)生產(chǎn)，是一種安全性很高的工業(yè)菌株；具有包括 Sec 和 Tat 分泌途徑在內(nèi)完善的蛋白分泌系統(tǒng)；沒有類似于大腸桿菌(E. coli)所帶來(lái)的內(nèi)毒素和宿主細(xì)胞蛋白污染等問題。這些顯著優(yōu)點(diǎn)使它成為一種有吸引力的外源蛋白表達(dá)生產(chǎn)用的底盤細(xì)胞。目前國(guó)內(nèi)生物醫(yī)藥領(lǐng)域主要依賴于 E.coli 表達(dá)體系生產(chǎn)醫(yī)藥蛋白，原創(chuàng)性外源蛋白表達(dá)體系的缺失，在知識(shí)產(chǎn)權(quán)方面將制約到我國(guó)生物醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)的發(fā)展。該項(xiàng)成果有望為我國(guó)生物醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)提供一個(gè)具有自主知識(shí) 產(chǎn)權(quán)的谷氨酸棒桿菌安全高效外源蛋白表達(dá)體系。

XM-705E蛋白尿模型（高血壓腎臟疾病模型） ? XM-705E蛋白尿模型（高血壓腎臟疾病模型）放大300倍，由2個(gè)腎小體構(gòu)成，第一個(gè)顯示了健康的腎小球解剖，第二個(gè)顯示了腎小球病變，由于高血壓傳入小動(dòng)脈血管硬化、血管口徑的變化，從而增加內(nèi)皮細(xì)胞和血漿蛋白在尿液。 尺寸：放大300倍，20×15×6cm 材質(zhì)：PVC材料

產(chǎn)品詳細(xì)介紹

項(xiàng)目成果/簡(jiǎn)介:水成膜膠體泡沫是將聚合物分散在水中，加入發(fā)泡劑并在氮?dú)獾淖饔孟掳l(fā)泡形成的復(fù)雜混合體系。經(jīng)過一段時(shí)間后，在泡沫液膜內(nèi)，聚合物間相互交聯(lián)形成三維網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)，構(gòu)成水成膜膠體泡沫的剛性骨架。防滅火水成膜膠體泡沫既具有凝膠的性質(zhì)，又具有泡沫的性質(zhì)，兼有注三相泡沫（注泥漿、注氮?dú)狻⒆上嗯菽?、注凝膠、注復(fù)合膠體的優(yōu)點(diǎn)，同時(shí)又克服了各自的不足，從而大大提高其防滅火效果。

納米金剛石的金剛石晶粒尺寸在100nm以下, 表面極其光滑平整, 摩擦系數(shù)極低(可小于0.05), 因此是十分理想的工具(模具)涂層和光學(xué)涂層材料, 同時(shí)在MEMs (微機(jī)電系統(tǒng))和高性能大屏幕(場(chǎng)發(fā)射)顯示技術(shù)等領(lǐng)域也有非常好的應(yīng)用前景。 本項(xiàng)目組采用微波等離子體CVD和 DC Arc Plasma Jet CVD兩種工藝方法, 在玻璃, 硅, 鉬和硬質(zhì)合金等襯底材料上成功制備了納米金剛石膜。 在玻璃襯底上制備的納米金剛石膜晶粒平均尺寸小于100 nm, 表面粗糙度小于Ra 5nm, 采用納米力學(xué)探針測(cè)量的顯微硬度高達(dá)8000kg/mm2, 在可見及近紅外區(qū)域具有非常好的透過特性, 紫外喇曼光譜(在新加坡國(guó)立南洋理工大學(xué)測(cè)試)顯示薄膜幾乎為純凈的金剛石納米晶粒組成。在其它襯底上的納米金剛石膜的組織結(jié)構(gòu)和性能測(cè)試正在進(jìn)行之中。 納米金剛石膜涂層硬質(zhì)合金工具: 其中最有前景的是納米金剛石膜涂層硬質(zhì)合金微型鉆頭; 納米金剛石膜涂層光學(xué)應(yīng)用: 包括諸如”永不磨損鉆石涂層玻璃表殼”和”永不磨損鉆石涂層玻璃眼鏡片”, 及ZnS, Ge, Si等重要紅外軍事光學(xué)材料的抗(雨滴、沙粒)沖刷涂層; 微機(jī)電系統(tǒng)(MEMs)的微機(jī)械構(gòu)件: 如微型齒輪, 軸, 軸承等; 高性能大屏幕顯示器件

水成膜膠體泡沫是將聚合物分散在水中，加入發(fā)泡劑并在氮?dú)獾?作用下發(fā)泡形成的復(fù)雜混合體系。經(jīng)過一段時(shí)間后，在泡沫液膜內(nèi)， 聚合物間相互交聯(lián)形成三維網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)，構(gòu)成水成膜膠體泡沫的剛性骨架。防滅火水成膜膠體泡沫既具有凝膠的性質(zhì)，又具有泡沫的性質(zhì)， 兼有注三相泡沫（注泥漿、注氮?dú)狻⒆上嗯菽⒆⒛z、注復(fù)合 膠體的優(yōu)點(diǎn)，同時(shí)又克服了各自的不足，從而大大提高其防滅火效果。