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本發(fā)明涉及抑制腫瘤侵襲和擴(kuò)散技術(shù)，特別是一種抑制腫瘤侵襲和擴(kuò)散的具有磁場(chǎng)和光照雙重調(diào)控的超分子組裝體的制備方法及其應(yīng)用。本發(fā)明的目的是針對(duì)上述技術(shù)分析和存在問(wèn)題，提供了一種可以抑制腫瘤細(xì)胞侵襲和轉(zhuǎn)移，并且具有磁場(chǎng)和光照雙重調(diào)控的超分子組裝體，同時(shí)提供了該組裝體的制備方法。/line本發(fā)明中的超分子組裝體是一種能夠通過(guò)光照和磁場(chǎng)誘導(dǎo)的形貌轉(zhuǎn)化的納米纖維聚集體。這些獨(dú)特的能力是通過(guò)將生物相容性的靶向肽連接在氧化鐵磁性納米顆粒下與β-環(huán)糊精修飾的透明質(zhì)酸非共價(jià)交聯(lián)來(lái)完成的。更重要的是，由于癌細(xì)胞的表面的透明質(zhì)酸受體過(guò)度表達(dá)，得到地磁定向聚合的多糖為基礎(chǔ)的組裝體，其可以在納米纖維網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)中特定地吸引癌細(xì)胞，從而抑制腫瘤細(xì)胞的遷移和挽救腫瘤細(xì)胞遷移的小鼠。本發(fā)明是實(shí)現(xiàn)生物超分子組裝體對(duì)較弱的地磁場(chǎng)精確響應(yīng)的第一個(gè)實(shí)例，為減少腫瘤細(xì)胞轉(zhuǎn)移造成的死亡提供了一種新型的刺激響應(yīng)性納米超分子生物材料。

我校生命科學(xué)學(xué)院鐘伯堅(jiān)教授研究組聯(lián)合自然資源部第一海洋研究所等科研單位，對(duì)南極海冰生態(tài)系統(tǒng)特有的南極衣藻進(jìn)行了基因組適應(yīng)性進(jìn)化研究，為理解南極植物適應(yīng)極端環(huán)境的分子機(jī)制提供嶄新的思路。 該研究利用三代PacBio測(cè)序、二代Illumina測(cè)序、10× Genomics和高通量染色體構(gòu)象捕獲技術(shù)（Hi-C）獲得了南極衣藻高質(zhì)量的全基因組序列，其基因組總長(zhǎng)度為541.86Mb（Scaffold N50達(dá)到19.23Mb）。南極衣藻基因組是目前已知最大的綠藻基因組，其基因數(shù)目也是綠藻基因組中最多的，共編碼19870個(gè)基因。基因組結(jié)構(gòu)分析發(fā)現(xiàn)重復(fù)序列占其基因組序列的63.78%，重復(fù)序列含量為已發(fā)表綠藻基因組中最高。轉(zhuǎn)座元件（TE）是基因組重復(fù)序列的主要組成部分，占整個(gè)基因組序列的40.67%。分析表明南極衣藻的反轉(zhuǎn)錄轉(zhuǎn)座子發(fā)生了明顯的擴(kuò)張，是造成其基因組增大的主要原因。 本研究估算了南極衣藻的分化時(shí)間大約為34個(gè)百萬(wàn)年，與德雷克海峽開(kāi)放導(dǎo)致南極極端低溫形成的時(shí)期一致，推測(cè)南極衣藻的起源與南極極端低溫的形成有關(guān)。研究發(fā)現(xiàn)南極衣藻通過(guò)水平基因轉(zhuǎn)移的方式獲得了冰結(jié)合蛋白，該蛋白可以與小的冰晶結(jié)合，具有抑制冰結(jié)晶和生長(zhǎng)的功能。通過(guò)進(jìn)一步的功能實(shí)驗(yàn)證實(shí)了南極衣藻中的冰結(jié)合蛋白具有提高生物抗凍能力的作用。因此，推測(cè)冰結(jié)合蛋白的獲得對(duì)南極衣藻避免冰凍損傷和適應(yīng)海冰中極端低溫的環(huán)境十分重要。

本發(fā)明公開(kāi)了一種磺胺酸?β?環(huán)糊精介導(dǎo)的超分子納米粒子在胰島素的控制釋放方面的應(yīng)用，用于對(duì)胰島素的pH響應(yīng)可控釋放。本發(fā)明的超分子納米粒子組裝體，由兩種水溶性和生物相容性糖類，磺胺酸?β?環(huán)糊精(SCD)和殼聚糖(CS)構(gòu)成，并通過(guò)動(dòng)態(tài)光散射(DLS)，紫外?可見(jiàn)光，掃描電子顯微鏡(SEM)和透射電子顯微鏡(TEM)表征。結(jié)果表明，這種納米粒子具有良好的穩(wěn)定性和可控的加載/釋放性能，使其成為胰島素的良好載體。換句話說(shuō)，納米顆粒可以在胃的低pH環(huán)境中以高穩(wěn)定性加載胰島素，但是當(dāng)移動(dòng)到像腸的高pH環(huán)境時(shí)釋放胰島素。

  在該研究的訓(xùn)練組和驗(yàn)證組人群中，CRC診斷模型和預(yù)后預(yù)測(cè)模型均表現(xiàn)出了令人滿意的效果。在訓(xùn)練組和驗(yàn)證組的人群中，該診斷模型準(zhǔn)確率均達(dá)到96%，并且在驗(yàn)證組中該模型診斷敏感性達(dá)87.9%，特異性達(dá)89.6%，相對(duì)于目前臨床常用的結(jié)直腸癌血清標(biāo)志物癌胚抗原CEA的準(zhǔn)確率為67%，診斷準(zhǔn)確度大幅度提高。在對(duì)患者預(yù)后預(yù)測(cè)的準(zhǔn)確性方面，根據(jù)ctDNA甲基化標(biāo)志物預(yù)后預(yù)測(cè)模型計(jì)算得到聯(lián)合預(yù)后評(píng)分指數(shù)（cp-score）對(duì)患者的預(yù)后預(yù)測(cè)的準(zhǔn)確性要明顯高于臨床常用的預(yù)后指標(biāo)，如腫瘤原發(fā)部位、TMN分期、CEA等。而將cp-score與這些常規(guī)預(yù)后指標(biāo)結(jié)合以后，對(duì)患者預(yù)后預(yù)測(cè)的準(zhǔn)確性還能夠得到進(jìn)一步的提高，在訓(xùn)練組患者中對(duì)預(yù)后預(yù)測(cè)的準(zhǔn)確性達(dá)到82%，在驗(yàn)證組患者中對(duì)預(yù)后預(yù)測(cè)的準(zhǔn)確性達(dá)到87%。對(duì)預(yù)后的準(zhǔn)確預(yù)測(cè)，可很好的指導(dǎo)醫(yī)生對(duì)不同的患者進(jìn)行更為個(gè)體化的精準(zhǔn)治療，例如對(duì)預(yù)后不佳者避免給予過(guò)度的治療，而對(duì)復(fù)發(fā)高危患者則給予更為積極的輔助治療等。? 研究團(tuán)隊(duì)還在前瞻性隊(duì)列中驗(yàn)證了單個(gè)ctDNA甲基化標(biāo)志物在結(jié)直腸癌篩查中的價(jià)值。通過(guò)對(duì)1493例結(jié)直腸癌高危人群同時(shí)進(jìn)行的腸鏡篩查和血漿ctDNA甲基化檢測(cè)結(jié)果進(jìn)行比較，顯示ctDNA甲基化標(biāo)志物可檢測(cè)出26例早期腸癌患者，26例進(jìn)展期腺瘤（癌前病變），對(duì)腫瘤的檢出敏感性達(dá)89.7%，特異性達(dá)86.8%，對(duì)進(jìn)展期腺瘤的檢出率敏感性達(dá)33.3%，敏感性和特異性均較現(xiàn)有的無(wú)創(chuàng)篩查方法有所提高。這一研究結(jié)果對(duì)于優(yōu)化結(jié)直腸癌篩查，具有重要的意義，有非常廣闊的應(yīng)用前景。       徐瑞華教授團(tuán)隊(duì)的這項(xiàng)成果是我國(guó)科學(xué)家在腫瘤液體活檢領(lǐng)域又一項(xiàng)具有國(guó)際領(lǐng)先水平的重大突破，不僅為CRC的篩查提供了新的方法，也為CRC的精準(zhǔn)診治提供了重要的參考。目前該團(tuán)隊(duì)仍在積極開(kāi)展ctDNA分子標(biāo)志物在其他腫瘤篩查、診斷、預(yù)后預(yù)測(cè)、靶向藥物篩選等方面的基礎(chǔ)和轉(zhuǎn)化研究，為發(fā)現(xiàn)更多的早期腫瘤患者，進(jìn)一步改善患者的療效和預(yù)后，提供更多、更有力的工具和手段。

本項(xiàng)目基于 II 型糖尿病熱門研究靶點(diǎn) C-Jun NH2-Terminal Kinase （JNK）的蛋白活性口袋的結(jié)構(gòu)為基礎(chǔ)，設(shè)計(jì)與合成了超過(guò) 60 個(gè)化 合物的類似物，通過(guò)細(xì)胞試驗(yàn)篩選和 II 型糖尿病大鼠動(dòng)物模型驗(yàn)證， 篩選得到候選藥物分子 CP0269。該分子與模型對(duì)照組和陽(yáng)性藥物二 甲雙胍給藥組相比，顯示出來(lái)良好的降血糖，降血脂，保護(hù)胰島 B 細(xì) 胞的藥效。通過(guò)成藥性評(píng)價(jià)預(yù)實(shí)驗(yàn)顯示 CP0269 具有良好的成藥性： CP0269 合成與純化工藝簡(jiǎn)單，能得到大量，質(zhì)量可控的原料藥；藥 物灌胃口服，吸收與起效迅速，長(zhǎng)期毒性預(yù)實(shí)驗(yàn)顯示了該化合物具有 良好的安全性。 技術(shù)創(chuàng)新點(diǎn)： CP0269 是以 JNK 為靶點(diǎn)設(shè)計(jì)的抗 II 型糖尿病的藥物分子，一旦 開(kāi)發(fā)成功，將成為首次以 JNK 為靶點(diǎn)的抗 II 性糖尿病的藥物分子。 屬于 First in Class。 市場(chǎng)應(yīng)用前景： 在當(dāng)今社會(huì)，II 型糖尿病的發(fā)病率依然在增長(zhǎng)。飲食結(jié)構(gòu)的變化 造成了肥胖人數(shù)的增加，肥胖可能導(dǎo)致機(jī)體炎癥，從而影響胰島 B 細(xì) 胞的存活于機(jī)體的胰島素抵抗。因此，肥胖已經(jīng)慢慢成為 II 性糖尿病 的發(fā)生進(jìn)展的主要因素之一。針對(duì)這種肥胖型 II 型糖尿病的藥物，臨床上一般采取聯(lián)合用藥的治療方案。CP0269 一旦開(kāi)發(fā)成功，將會(huì) 針對(duì)這一日益增長(zhǎng)的適應(yīng)癥占據(jù)市場(chǎng)，表現(xiàn)出良好的開(kāi)發(fā)前景。 合作方式： 可采用多種方式進(jìn)行合作，既可與企業(yè)聯(lián)合研發(fā)后續(xù)工作，也可 通過(guò)技術(shù)轉(zhuǎn)讓方式進(jìn)行合作，或是其他方式均可。 已獲得的知識(shí)產(chǎn)權(quán)： 一種化合物及其用于制備 II 型糖尿病治療藥物的應(yīng)用（專利號(hào)： 201710941613.9）

基于血漿ctDNA靶向深度測(cè)序的HER2基因拷貝數(shù)變異（SCNA）檢測(cè)結(jié)果與FISH檢測(cè)結(jié)果高度一致，且HER2 SCNA動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)相比CEA能更好地預(yù)測(cè)腫瘤退縮或進(jìn)展，表明基于靶向深度測(cè)序的液體活檢能夠預(yù)測(cè)曲妥珠單抗的治療療效。進(jìn)一步的研究還發(fā)現(xiàn)大多數(shù)對(duì)曲妥珠單抗原發(fā)耐藥的患者在疾病進(jìn)展后展現(xiàn)出更高的HER2 SCNA，而獲得性耐藥患者HER2 SCNA相對(duì)基線明顯下降。PIK3CA基因突變?cè)谇字閱慰乖l(fā)耐藥患者中顯著富集，在部分曲妥珠單抗耐藥患者的基線和進(jìn)展后的血漿ctDNA中可檢測(cè)到ERBB2/4基因突變。基線血漿中PIK3CA/R1/C3和ERBB2/4基因的突變與更差的PFS顯著相關(guān)。此外，本研究通過(guò)體外和體內(nèi)的細(xì)胞與動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究證實(shí)了NF1基因突變可導(dǎo)致曲妥珠單抗耐藥，且HER2和MEK/ERK雙重阻斷可克服NF1突變導(dǎo)致的曲妥珠單抗耐藥。       本研究的一系列研究成果表明持續(xù)的ctDNA檢測(cè)可動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)曲妥珠單抗耐藥的發(fā)生，揭示潛在的耐藥機(jī)制，并為下一步治療方案的調(diào)整提供有用的線索。

本發(fā)明公開(kāi)了一種用于凈化重金屬污水的改性浮石及其制備方法和用途，采取浮石為原料，通過(guò)破碎，篩分，球磨加工成不規(guī)則粒狀，加工成Φ＝16-100目所需大小的顆粒現(xiàn)狀，放入烘箱烘干，馬弗爐煅燒，自來(lái)水淬火，瀝干，烘箱烘干，小粒狀浮石即為成品。采用改性后浮石通過(guò)吸附-離子交換作用，將水體中的重金屬離子Cu2+、Pb2+、Zn2+、Cd2+、Cr2+、Hg2+、As5+除去，達(dá)到凈化重金屬?gòu)U水的目的。該原料成本低廉，加工工藝簡(jiǎn)單，使用改性浮石去除單體重金屬及混合重金屬效果好，見(jiàn)效快，無(wú)二次污染。

本發(fā)明涉及一種抗硫抗水的低溫脫硝復(fù)合分子篩催化劑及其制備方法，該催化劑采用浸漬法制備，以菱沸石分子篩H?SAPO?34為載體，活性組分為過(guò)渡金屬Cu和Mn的復(fù)合氧化物，助劑為Ce、Fe、Co、Mo、Cr中的一種，負(fù)載量按質(zhì)量百分比計(jì)：活性組分中銅元素和錳元素的質(zhì)量分別為2％～10％，助劑為1～10％。該發(fā)明的脫硝復(fù)合分子篩催化劑與單一組分的Cu或Mn

擴(kuò)鏈劑常用于提高聚酰胺、聚酯等工程塑料的熔體粘度和力學(xué)性能，可彌補(bǔ)熔融加工過(guò)程中降解導(dǎo)致的性能下降，對(duì)工程塑料的回收利用意義重大。含有丙烯酸縮水甘油酯結(jié)構(gòu)單元的共聚物是重要的擴(kuò)鏈劑種類，其擴(kuò)鏈效果隨其分子量的降低而提高。目前市售的丙烯酸縮水甘油酯類擴(kuò)鏈劑的重均分子量通常在8.0×103 左右，擴(kuò)鏈效果較差。在自由基聚合中，添加鏈轉(zhuǎn)移劑是有效降低聚合物分子量的方法，但當(dāng)鏈轉(zhuǎn)移劑添加量過(guò)高時(shí)，聚合產(chǎn)率下降明顯、生產(chǎn)成本提高。該技術(shù)采用溶液聚合法，以甲基丙烯 酸縮水甘油酯、甲基丙烯酸甲酯為主要共聚單體，加入低自由基活性的α-甲基苯乙烯作為第三單體，并添加適量的鏈轉(zhuǎn)移劑，成功將共聚物的重均分子量降低至 6.0×103 以下，將反應(yīng)產(chǎn)率保持在 90%以上。所得甲基苯乙烯-甲基丙烯酸甲酯-甲基丙烯酸縮水 甘油酯三元共聚物高反應(yīng)環(huán)氧官能團(tuán)含量高、分子量低，用于聚 酯、聚酰胺的擴(kuò)鏈，具有易分散、反應(yīng)活性高、擴(kuò)鏈效果優(yōu)異等 特點(diǎn)。由于共聚物中存在甲基苯乙烯結(jié)構(gòu)單元，在加工溫度下易發(fā)生解聚，分子量降低，可進(jìn)一步增加擴(kuò)鏈效果。