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本發(fā)明公開(kāi)了一種氯喹和阿霉素共載脂質(zhì)體，由藥物、磷脂、膽固醇類(lèi)化合物、內(nèi)部緩沖系統(tǒng)和pH值調(diào)節(jié)劑制成；其中，藥物、磷脂和膽固醇類(lèi)化合物的重量比為1∶2～100∶1～35；所述的藥物為氯喹類(lèi)藥物和阿霉素類(lèi)藥物。利用氯喹和阿霉素的協(xié)同作用，使氯喹和阿霉素共載脂質(zhì)體具有抑制多藥耐藥性和降低用藥毒性的特點(diǎn)。本發(fā)明還公開(kāi)了一種氯喹和阿霉素共載脂質(zhì)體的制備方法，制備工藝簡(jiǎn)單，控制的參數(shù)較少，反應(yīng)條件較低，有利于降低生產(chǎn)成本，易于工業(yè)化生產(chǎn)。

本發(fā)明公開(kāi)了一種自乳化阿霉素納米藥物，是由阿霉素上8-羥乙?；聂驶ㄟ^(guò)體內(nèi)可降解的化學(xué)鍵與親水基團(tuán)連接而成的；該藥物前體通過(guò)將親水性小分子基團(tuán)或親水性聚合物短鏈量引入到疏水的DOX分子上使其成為親水-疏水型分子，在水中能自組裝納米大小的顆?；蚰遗?，可利用EPR效應(yīng)靶向腫瘤組織，具有載藥量高、毒副作用小、保留了阿霉素本身的高細(xì)胞毒性的特點(diǎn)。本發(fā)明還公開(kāi)了一種自乳化阿霉素納米藥物的制備方法，載藥量高，產(chǎn)率高，適于工業(yè)化生產(chǎn)。

本發(fā)明公開(kāi)了一種阿霉素共載藥系統(tǒng)、其制備方法及應(yīng)用。所述阿霉素共載藥系統(tǒng)，包括阿霉素活性成分和靶向載體；所述靶向載體其表面共價(jià)結(jié)合有靶向配體，并運(yùn)載有小干擾 RNA，用于抑制癌基因表達(dá)；所述阿霉素活性成分占所述共載藥系統(tǒng)質(zhì)量百分比在 4％至8％之間；所述靶向配體占所述共載藥系統(tǒng)質(zhì)量百分比在 1％至 10％之間；所述小干擾占所述共載藥系統(tǒng)質(zhì)量百分比在 0.5％至 2％之間。其制備方法包括如下步驟：(1)制備葉酸配體的靶向偶聯(lián)物；(2)制備阿霉素共載藥系統(tǒng)前體；(3)制備阿霉素共載藥系統(tǒng)。本發(fā)明提供的阿

本發(fā)明公開(kāi)了一種阿霉素納米載藥系統(tǒng)、其制備方法及應(yīng)用。所述載藥系統(tǒng)按照質(zhì)量比例包括含阿霉素的活性成分 0.02％～1.5％、固體脂質(zhì) 1～20％、液體脂質(zhì) 0.1～20％、乳化劑 0.5％～20％以及等滲調(diào)節(jié)劑 0.1％～5％；固體脂質(zhì)和液體脂質(zhì)形成納米顆粒包裹含阿霉素的活性成分。其制備方法包括：(1)將含阿霉素的活性成分、固體脂質(zhì)、液體脂質(zhì)及脂溶性乳化劑均勻分散于有機(jī)溶劑，蒸干有機(jī)溶劑獲得油相；(2)將其他乳化劑及等滲調(diào)節(jié)劑均勻分散于水中獲得水相；(3)將水相逐滴添加到油相中乳化；(4)高壓均質(zhì)；

本發(fā)明公開(kāi)了一種伊立替康類(lèi)藥物和氯喹類(lèi)藥物組合及其共載脂質(zhì)體和制備。伊立替康類(lèi)藥物和氯喹類(lèi)藥物組合中伊立替康類(lèi)藥物和氯喹類(lèi)藥物的質(zhì)量比為1?100：1?100。伊立替康類(lèi)藥物和氯喹類(lèi)藥物共載脂質(zhì)體，由藥物、磷脂、膽固醇類(lèi)化合物和水相介質(zhì)制成；其中，藥物、磷脂和膽固醇類(lèi)化合物的重量比為1：2?100：0.8?35；所述的藥物為伊立替康類(lèi)藥物和氯喹類(lèi)藥物。利用伊立替康類(lèi)藥物和氯喹類(lèi)藥物的協(xié)同作用，增強(qiáng)了伊立替康類(lèi)藥物對(duì)結(jié)腸癌敏感株細(xì)胞的殺傷作用。所述的共載脂質(zhì)體的制備方法采用pH梯度法或硫酸銨梯度法，制備工藝簡(jiǎn)單，控制的參數(shù)較少，反應(yīng)條件較低，有利于降低生產(chǎn)成本，易于工業(yè)化生產(chǎn)

研發(fā)階段/n內(nèi)容簡(jiǎn)介：谷氨酸/天冬氨酸克拉霉素原料藥研發(fā)，受湖北工業(yè)大學(xué)重點(diǎn)基金資助業(yè)已完成。我們所研制的谷氨酸/天冬氨酸克拉霉素，重點(diǎn)解決了克拉霉素的水溶性和刺激性問(wèn)題。初步研究工作證明，谷氨酸/天冬氨酸克拉霉素在注射水中溶解度可達(dá)60～70mg/mL，刺激性試驗(yàn)表明本品的刺激性小于乳糖酸克拉霉素(西安制藥廠(chǎng))。因此本品的開(kāi)發(fā)得到谷氨酸/天冬氨酸克拉霉素新原料藥，可有效提高克拉霉素的體內(nèi)生物利用度，為克拉霉素的應(yīng)用提供了新的機(jī)遇。本產(chǎn)品獲得一項(xiàng)專(zhuān)利，專(zhuān)利號(hào)：200410013172.9。

中山大學(xué)孫逸仙紀(jì)念醫(yī)院呼吸內(nèi)科主任江山平教授首先提出“磷酸氯喹治療新型冠狀病毒肺炎”的治療方案，并參與推動(dòng)相關(guān)科研攻關(guān)和臨床研究，為抗疫工作貢獻(xiàn)了中山大學(xué)專(zhuān)家的智慧和力量。2020年1月19日，受中山大學(xué)孫逸仙紀(jì)念醫(yī)院院長(zhǎng)宋爾衛(wèi)院士和黨委書(shū)記王景峰教授指派，江山平教授參加廣東省新冠肺炎防控指揮辦科研攻關(guān)組牽頭組織的新冠肺炎防治工作會(huì)議，根據(jù)會(huì)上決議，江山平教授牽頭承擔(dān)了廣東省防控新型冠狀病毒科技攻關(guān)應(yīng)急專(zhuān)項(xiàng)中的一個(gè)重要內(nèi)容——研究低分子肝素保護(hù)血管內(nèi)皮細(xì)胞、預(yù)防肺微血管栓塞對(duì)改善新型冠狀病毒重癥肺炎預(yù)后的作用，目前該研究成果已運(yùn)用到新冠肺炎重癥病人的救治方案中，取得很好成效。1月27日，江山平教授參加了包括中科院廣州再生醫(yī)學(xué)與健康省實(shí)驗(yàn)室徐濤院士等在內(nèi)的新冠肺炎防治工作會(huì)議，與徐濤院士深入探討了磷酸氯喹治療新型冠狀病毒肺炎的可能性，并制定了科學(xué)的研究方案。方案制定后，江山平教授聯(lián)合定點(diǎn)醫(yī)院——中山大學(xué)附屬第五醫(yī)院，在確保患者的生命安全的前提下實(shí)施開(kāi)展了磷酸氯喹治療新型冠狀病毒肺炎的臨床研究。2月7日，廣東省科技廳、廣東省衛(wèi)健委聯(lián)合組織，由鐘南山院士主持，全省十余家收治新型冠狀病毒肺炎的醫(yī)院相關(guān)專(zhuān)家參與，共同制定了磷酸氯喹治療新型冠狀病毒肺炎的多中心協(xié)作方案和形成了專(zhuān)家共識(shí)。全省10余家定點(diǎn)收治醫(yī)院按協(xié)作方案和專(zhuān)家共識(shí)，開(kāi)展磷酸氯喹治療新型冠狀病毒肺炎的臨床試用研究。中山大學(xué)附屬第五醫(yī)院作為項(xiàng)目牽頭單位，單鴻院長(zhǎng)作為項(xiàng)目總負(fù)責(zé)人。截至2020年3月4日，累計(jì)入組磷酸氯喹治療新冠肺炎患者120例，其中輕型9例，占比7.50%；普通型107例，占比89.1%；重型4例，占比3.33 %。目前服用藥物后咽拭子核酸檢測(cè)轉(zhuǎn)陰患者110例，轉(zhuǎn)陰病例中，輕型9例，占比100%（9/9）；普通型97例，占比90.65%（97/107）；重癥4例，占比100%（4/4）；平均用藥后4.4天轉(zhuǎn)陰。接受磷酸氯喹治療的120例患者中無(wú)1例發(fā)展為危重型，目前已出院81例。用藥過(guò)程中，暫未發(fā)現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)。2月18日下午，廣東省政府新聞辦舉行第二十四場(chǎng)疫情防控新聞發(fā)布會(huì)，通報(bào)廣東省新冠肺炎疫情防控相關(guān)情況，重點(diǎn)介紹廣東目前疫情防控科技攻關(guān)進(jìn)展情況。江山平教授應(yīng)邀出席發(fā)布會(huì)并回答記者提問(wèn)。磷酸氯喹的科研臨床實(shí)踐得到了國(guó)家科技部、衛(wèi)健委以及高級(jí)別專(zhuān)家組的高度肯定，2月19日，國(guó)家衛(wèi)健委、中醫(yī)藥局發(fā)布《新型冠狀病毒肺炎診療方案（試行第六版）》，磷酸氯喹被納入其中。2月24日，江山平教授向國(guó)家衛(wèi)健委匯報(bào)了最新的臨床研究實(shí)驗(yàn)結(jié)果，為改善臨床救治效果提出調(diào)整方案。2月27日國(guó)家衛(wèi)健委、中醫(yī)藥管理局等部委發(fā)布《關(guān)于調(diào)整試用磷酸氯喹治療新冠肺炎用法用量的通知》，進(jìn)一步科學(xué)指導(dǎo)磷酸氯喹的用藥使用。

● 項(xiàng)目簡(jiǎn)介：恩拉霉素( Enramycin )，又名恩來(lái)霉素、恩霉素、安來(lái)霉素、持久霉素，是由土壤中分離出來(lái)的放線(xiàn)菌發(fā)酵產(chǎn)生的一種多肽類(lèi)抗生素。此產(chǎn)物對(duì)革蘭氏陽(yáng)性菌有很強(qiáng)的抗菌作用，1974年在日本正式注冊(cè), 其后在許多國(guó)家被注冊(cè)和廣泛使用，注冊(cè)名稱(chēng)為恩拉霉素預(yù)混劑，用作藥物飼料添加劑。1993年，我國(guó)農(nóng)業(yè)部批準(zhǔn)該藥在我國(guó)注冊(cè)。由于恩拉霉素具有優(yōu)良的促生長(zhǎng)和改善飼料利用率的作用, 因此被世界上許多國(guó)家推薦作為抗生素促生長(zhǎng)劑。目前恩拉霉素預(yù)混劑在國(guó)內(nèi)飼料行業(yè)中應(yīng)用也較廣泛，2007年4%的恩拉霉素預(yù)混劑使用量為523 噸，8%的恩拉霉素預(yù)混劑使用量為207噸。● 應(yīng)用前景： 目前國(guó)內(nèi)只有浙江海正藥業(yè)和山東勝利股份生產(chǎn)該品種。海正藥業(yè)公司從2007年開(kāi)始生產(chǎn)恩拉霉素,該項(xiàng)目收入從4000萬(wàn)元增長(zhǎng)至2009年的1.6億元,從2007年開(kāi)始以年均40%的增長(zhǎng)率給海正藥業(yè)帶來(lái)業(yè)績(jī)高額回報(bào)，2010年海正藥業(yè)繼續(xù)擴(kuò)大生產(chǎn)規(guī)模，到2010年6月達(dá)到月產(chǎn)500噸規(guī)模。隨著規(guī)模做大和工藝的改進(jìn)，恩來(lái)霉素毛利率也逐年提高。盡管禮來(lái)公司的恩拉霉素專(zhuān)利已過(guò)期，價(jià)格會(huì)下降，競(jìng)爭(zhēng)加劇，但是由于生產(chǎn)成本不足40元/kg，而市場(chǎng)售價(jià)高達(dá)155元/kg，利潤(rùn)空間比較大，由于恩拉霉素獨(dú)特的優(yōu)點(diǎn)，市場(chǎng)需求量快速增加，目前是生產(chǎn)該品種的最佳時(shí)機(jī)，以便早日占領(lǐng)市場(chǎng)，獲得較大的利潤(rùn)。

加米霉素原料及注射液通過(guò)藥物合成工藝改進(jìn)創(chuàng)新，提高了原 料產(chǎn)出率，降低了原料藥的成本；加強(qiáng)新劑型研究，改善藥物的藥動(dòng)學(xué)特征， 從而提高藥效，通過(guò)藥動(dòng)-藥效同步模型制定出最佳給藥方案；藥物逐步推廣應(yīng) 用于家畜呼吸系統(tǒng)疾病的防治中，可以最大程度地提高治愈率，減少直接經(jīng)濟(jì) 損失；通過(guò)藥效及安全性評(píng)價(jià)平臺(tái)，保證藥物的高效低毒低殘留等。 目前已完成加米霉素原料實(shí)驗(yàn)室試制，正在進(jìn)行加米霉素原料中試。

● 項(xiàng)目簡(jiǎn)介：阿維拉霉素(Avilamycin) 又稱(chēng)卑霉素、肥拉霉素。目前市場(chǎng)銷(xiāo)售的阿維拉霉素產(chǎn)品商品名為效美素, 是由美國(guó)禮來(lái)公司生產(chǎn)的。它結(jié)構(gòu)獨(dú)特，安全性高，不易被腸道吸收，基本無(wú)殘留，毒性小，不存在交叉耐藥性，易降解，對(duì)環(huán)境污染小，同時(shí)還具有良好的加工性能。由于阿維霉素?zé)o藥殘現(xiàn)象，因此在畜禽飼料中添加使用時(shí)，無(wú)需停藥期。它是由鏈霉菌T57(Streptomyces.sp T57)發(fā)酵產(chǎn)生的一種正糖霉素族寡糖類(lèi)抗生素(orthosomycin, 又譯作奧爾托索霉素)。主要抑制革蘭氏陽(yáng)性菌, 對(duì)革蘭氏陰性菌效果較差。主要應(yīng)用于農(nóng)業(yè)飼料添加劑中, 可顯著提高豬、肉雞等動(dòng)物日平均增重和飼料報(bào)酬率，以提高畜禽的生產(chǎn)績(jī)效和抗病能力。現(xiàn)已在歐美、日本、南美、東亞等地區(qū)銷(xiāo)售使用, 我國(guó)農(nóng)業(yè)部于2005年批準(zhǔn)進(jìn)口使用。國(guó)內(nèi)還未見(jiàn)大規(guī)模生產(chǎn)的報(bào)道?！?應(yīng)用前景： 阿維拉霉素的生產(chǎn)技術(shù)被美國(guó)禮來(lái)一家公司所壟斷，國(guó)內(nèi)尚未有任何廠(chǎng)家進(jìn)行阿維拉霉素的生產(chǎn)。主要是因?yàn)閲?guó)內(nèi)的阿維拉發(fā)酵水平低，對(duì)阿維拉霉素的研究處于菌種誘變和搖瓶發(fā)酵條件的摸索上，經(jīng)濟(jì)效益不高。我國(guó)阿維拉霉素市場(chǎng)容量大，禮來(lái)公司僅此產(chǎn)品在我國(guó)的銷(xiāo)售收入每年高達(dá)1.5-2億元。如果國(guó)內(nèi)生產(chǎn)廠(chǎng)家能夠進(jìn)行該產(chǎn)品的產(chǎn)業(yè)化，將填補(bǔ)國(guó)內(nèi)空白，具有極大的市場(chǎng)發(fā)展?jié)摿ΑＲ虼宋覀冞M(jìn)行該品種的相關(guān)研究，以期提高發(fā)酵水平。包括：目前技術(shù)或產(chǎn)品開(kāi)發(fā)應(yīng)用情況、市場(chǎng)前景等。