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● 項(xiàng)目簡介：細(xì)菌生物膜是細(xì)菌互相粘連形成的模樣物，對大多數(shù)抗生素耐藥，其耐藥性比浮游菌可高達(dá)100倍。近年來細(xì)菌生物膜疾病日益嚴(yán)重、治療難度極大，目前尚無抗細(xì)菌生物膜藥物上市。YycG/YycF雙組分信號轉(zhuǎn)導(dǎo)系統(tǒng)對細(xì)菌的生長和生物膜形成具有重要的調(diào)控作用，可以作為理想的藥物靶標(biāo)篩選抗生物膜先導(dǎo)化合物。對先導(dǎo)化合物優(yōu)化改造，評價(jià)其藥效，研究候選藥物的藥代動(dòng)力學(xué)特征并對其安全性進(jìn)行初步評價(jià)，探討其成藥性，可能產(chǎn)生創(chuàng)新性強(qiáng)、具有自主知識產(chǎn)權(quán)的候選新藥。● 應(yīng)用前景：通過生物信息學(xué)分析，在表皮葡萄球菌全基因組中共發(fā)現(xiàn)了16對雙組分信號轉(zhuǎn)導(dǎo)系統(tǒng)。選擇其中一組YycG/YycF 系統(tǒng)中的組氨酸激酶YycG的保守功能域HATPase_c作為候選抗菌藥物靶點(diǎn)，通過高通量虛擬篩選獲得了具有抑制生物膜作用的小分子化合物，能夠可特異性地作用于葡萄球菌屬等革蘭陽性球菌，對革蘭陰性菌無抑菌作用，且對哺乳類細(xì)胞毒性作用低。對表皮葡萄球菌已形成生物膜中的細(xì)菌具有殺傷作用，同時(shí)也可使細(xì)菌生物膜的結(jié)構(gòu)發(fā)生改變，很好的抑制了生物膜的形成。以其中兩個(gè)小分子化合物作為先導(dǎo)化合物，進(jìn)行結(jié)構(gòu)優(yōu)化改造，已經(jīng)獲得30個(gè)結(jié)構(gòu)新穎的衍生物。通過表皮葡萄球菌生物膜殺傷實(shí)驗(yàn)證明，其中5個(gè)化合物的MIC，MBC和抑制生物膜濃度均不同程度的優(yōu)于先導(dǎo)化合物。化合物H5-10的MIC，MBC和抑制生物膜濃度分別達(dá)到1.5，3.1，25μM。目前該項(xiàng)目的技術(shù)水平居于國內(nèi)領(lǐng)先、國際先進(jìn)水平。本項(xiàng)目已申請并獲得授權(quán)2項(xiàng)國家發(fā)明專利。

本發(fā)明公開了肝細(xì)胞生長調(diào)節(jié)因子酪氨酸激酶底物(HGS)在預(yù)防和/或治療 EV71 感染中的應(yīng)用， 屬于抗病毒藥物領(lǐng)域。本發(fā)明通過將 HGS 蛋白加入到細(xì)胞中再加 EV71，檢測&nb

重組菌生產(chǎn)工藝產(chǎn)酶水平高，比傳統(tǒng)納豆菌生產(chǎn)提高 1-2 倍，高密度發(fā)酵菌體密度達(dá)到 50g/L，發(fā)酵周期目前平均水平 30%，重組納豆激酶 100%可直接分泌到發(fā)酵液中，下游分離純化工藝簡單，降低能耗 30%，降低周期 40%，無有害、有毒物質(zhì)排放。

D-精氨酸(D-Arg)是重要的手性試劑和醫(yī)藥中間體。可抑制癌癥擴(kuò)散，治療生長激素過多釋放造成的紊亂，具有抑制DNA合成、前列腺癌細(xì)胞增殖的功能。本方法以L-Arg為原料經(jīng)過化學(xué)消旋，獲得DL-Arg。而后利用基因工程技術(shù)構(gòu)建重組菌株，對DL-Arg進(jìn)行酶法轉(zhuǎn)化，獲得高收率及高光學(xué)純的D-Arg。同時(shí)副產(chǎn)物L(fēng)-瓜氨酸Cit是人體尿素循環(huán)的一個(gè)重要中間代謝物，用于男性性功能障礙、高血壓和冠心病等多種疾病的治療，有助于提高機(jī)體免疫能力，且在腦血流的調(diào)節(jié)中發(fā)揮重要作用。該方法利用了化學(xué)反應(yīng)的效率高、成本低的特點(diǎn)，又利用精氨酸脫亞胺酶對DL-Arg進(jìn)行生物轉(zhuǎn)化，充分利用生物酶所具有的催化專一性的優(yōu)點(diǎn)，使D-Arg制備路線達(dá)到高效、立體專一的特點(diǎn)，該方法優(yōu)于國內(nèi)外相應(yīng)報(bào)道，具有工業(yè)化優(yōu)勢，可以提高資源的利用率、減少工業(yè)廢物的產(chǎn)生與排放。

精氨酸酶它能將精氨酸水解，生產(chǎn)鳥氨酸和尿素，是生物體中參與尿素循環(huán)而起作用的酶。基于這個(gè)反應(yīng)機(jī)理，目前精氨酸酶一方面可用于功能性氨基酸 L-鳥氨酸的生物制備；另一方面可作為藥物用于癌癥諸如肝細(xì)胞癌、黑色素細(xì)胞癌、腎癌等以及一些病毒感染的治療。鳥氨酸是一種非蛋白質(zhì)氨基酸，具有保肝護(hù)肝、促進(jìn)垂體分泌生長激素、提 高血清中的胰島素類生長因子的水平、進(jìn)而促進(jìn)肌肉的生成、緩解運(yùn)動(dòng)后的身體疲勞及運(yùn)動(dòng)后人體內(nèi)氮的失衡等功能。 本項(xiàng)目通過菌種篩選獲得高產(chǎn)精氨酸酶菌株，并將其用于鳥氨酸的生物制備，鳥氨酸產(chǎn)量可達(dá)到 70g/L 以上，底物精氨酸的摩爾轉(zhuǎn)化率 96%。

精氨酸脫亞胺酶（Arginine deiminase）簡稱 ADI，它能將精氨酸水解，生產(chǎn)瓜氨酸和氨，是生物體中參與尿素循環(huán)而起作用的酶。基于這個(gè)反應(yīng)機(jī)理，目前精氨酸脫亞氨酶一方面可用于功能性氨基酸 L-瓜氨酸的生物制備；另一方面可作為藥物用于癌癥諸如肝細(xì)胞癌、黑色素細(xì)胞癌、腎癌等以及一些病毒感染的 治療。 瓜氨酸是一種非蛋白質(zhì)氨基酸，具有抗衰老、增強(qiáng)免疫力、提高運(yùn)動(dòng)員力量與耐力、增加創(chuàng)傷愈合和改善微循環(huán)等功能。本項(xiàng)目通過菌種篩選獲得一株高產(chǎn)精氨酸脫亞酶的糞腸球菌菌株，通過分子改造，獲得適合人體生理?xiàng)l件的精氨酶脫亞酶，可用于醫(yī)藥；利用糞腸球菌來源的精氨酸脫亞氨酶可用于瓜氨酸的生物制備，瓜氨酸產(chǎn)量可達(dá)到 250g/L 以上，底物精氨酸的摩爾轉(zhuǎn)化率 100%。 創(chuàng)新要點(diǎn) 成功開發(fā)了具有自主知識產(chǎn)權(quán)的精氨酸脫亞胺酶生產(chǎn)菌株及瓜氨酸制備工藝，達(dá)到或超過國際先進(jìn)水平。

精氨酸脫亞胺酶（Arginine deiminase）簡稱 ADI，它能將精氨酸水解，生產(chǎn)瓜氨酸和氨，是生物體中參與尿素循環(huán)而起作用的酶。基于這個(gè)反應(yīng)機(jī)理，目前精氨酸脫亞氨酶一方面可用于功能性氨基酸 L-瓜氨酸的生物制備；另一方面可作為藥物用于癌癥諸如肝細(xì)胞癌、黑色素細(xì)胞癌、腎癌等以及一些病毒感染的治療。 瓜氨酸是一種非蛋白質(zhì)氨基酸，具有抗衰老、增強(qiáng)免疫力、提高運(yùn)動(dòng)員力量與耐力、增加創(chuàng)傷愈合和改善微循環(huán)等功能。 本項(xiàng)目通過菌種篩選獲得一株高產(chǎn)精氨酸脫亞酶的糞腸球菌菌株，通過分子 改造，獲得適合人體生理?xiàng)l件的精氨酶脫亞酶，可用于醫(yī)藥；利用糞腸球菌來源的精氨酸脫亞氨酶可用于瓜氨酸的生物制備，瓜氨酸產(chǎn)量可達(dá)到 250g/L 以上，底物精氨酸的摩爾轉(zhuǎn)化率 100%。 

改善人工合成甜味劑(糖精鈉，舔菊苷、甜蜜素等)的味感， 可使甜度增效，減少用量。在復(fù)配甜昧劑加入1~10％的丙氨酸， 能提高甜度、緩 和人工甜味劑的甜味,如同天然甜昧劑，使之回味持久。

研發(fā)階段/n成果簡介：聚-ε-L-賴氨酸（Poly-ε-L-Lysine，ε-PLL）是自然界中微生物發(fā)酵產(chǎn)生的陽離子型多聚氨基酸，由L型賴氨酸通過α-羧基和ε-氨基以肽鍵形式形成的高分子聚合物，是一種新型的生物合成的營養(yǎng)型天然食品防腐劑。美國、日本、韓國正式批準(zhǔn)ε-PLL作為天然食品添加劑。與化學(xué)防腐劑相比，ε-PLL具有安全性、高效性、營養(yǎng)保健性、天然化、用量少等特點(diǎn)。與國外一些發(fā)達(dá)國家批準(zhǔn)使用的代表性微生物食品防腐劑，如乳酸鏈球菌素(Nisin)和納他霉素(Natamycin)相比，ε-PLL