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基于制藥認(rèn)知智能為核心的中藥大品種培育關(guān)鍵技術(shù)

本項(xiàng)目創(chuàng)造性提出符合中藥特點(diǎn)的制藥工業(yè)大腦模型，將中藥傳統(tǒng)工藝與最新智能技術(shù)相融合，改革中藥粗放型生產(chǎn)制造方式，建成符合高效能生產(chǎn)優(yōu)質(zhì)中成藥要求的中藥智能制造平臺，成為信息化、網(wǎng)絡(luò)化、智能化制造中成藥的開拓者，為中藥制藥企業(yè)高效營運(yùn)、提質(zhì)降本、高質(zhì)量發(fā)展提供了關(guān)鍵核心技術(shù)體系，實(shí)現(xiàn)了科學(xué)、嚴(yán)謹(jǐn)、智能、精準(zhǔn)管控中藥制藥過程的技術(shù)跨越。關(guān)鍵技術(shù)1：中藥制藥關(guān)鍵物料屬性智能辨識技術(shù) 本項(xiàng)目在中醫(yī)藥理論指導(dǎo)下，將現(xiàn)代醫(yī)學(xué)分子實(shí)驗(yàn)方法與知識網(wǎng)絡(luò)分析等智能技術(shù)相融合，科學(xué)認(rèn)知中成藥臨床優(yōu)勢特色和中藥產(chǎn)品質(zhì)量屬性。研發(fā)了3種辨識方劑化學(xué)物質(zhì)的新方法，整合方劑藥材組成、化學(xué)成分、中醫(yī)證候和臨床療效等知識單元，從方-藥-病-證入手，提出三個(gè)層次的知識關(guān)聯(lián)網(wǎng)絡(luò)構(gòu)建方法。根據(jù)“病證結(jié)合、方證對應(yīng)、理法方藥一致”研究理念，構(gòu)建了涵蓋藥材-證候、藥材-疾病、成分-疾病三個(gè)層次的方劑關(guān)聯(lián)知識網(wǎng)絡(luò)。在此基礎(chǔ)上，整合中醫(yī)遣方用藥規(guī)律、現(xiàn)代分離分析與高通量篩選技術(shù)，發(fā)展了基于知識發(fā)現(xiàn)的方劑活性物質(zhì)智能認(rèn)知新策略，研究發(fā)現(xiàn)小青龍湯類方宣肺平喘、助陽解表功效物質(zhì)組以及一系列具有潛在抗病毒活性的方劑活性物質(zhì)，不僅為詮釋方劑組方的科學(xué)內(nèi)涵提供了技術(shù)工具，也為智能認(rèn)知中成藥質(zhì)量屬性探索了新路。以中醫(yī)氣血理論認(rèn)識心腦血管疾病及2型糖尿病的共同特征，針對疾病發(fā)生發(fā)展的關(guān)鍵病理環(huán)節(jié)，以糖脂代謝、血管功能、血液流變等為重點(diǎn)，構(gòu)建心腦血管疾病共有生物分子網(wǎng)絡(luò)模型；創(chuàng)新設(shè)計(jì)靶向PTP1B等關(guān)鍵靶點(diǎn)的熒光探針，用于辨識具有抗脂質(zhì)累積、改善胰島素抵抗等生物效應(yīng)的中藥活性物質(zhì)，在此基礎(chǔ)上建立了“成分-靶點(diǎn)-通路-疾病”多層次網(wǎng)絡(luò)整體分析方法。以芪參益氣滴丸、冠心寧片、丹紅注射液等品種為研究載體，通過系統(tǒng)總結(jié)中成藥化學(xué)、生物及臨床應(yīng)用信息，梳理中藥生產(chǎn)制造中所涉及的知識實(shí)體類、實(shí)體類屬性及屬性數(shù)據(jù)來源，并詳細(xì)描述各類實(shí)體間的關(guān)系，從而構(gòu)建中藥制藥知識圖譜，科學(xué)認(rèn)知中成藥臨床特色和中成藥質(zhì)量屬性。關(guān)鍵技術(shù)2：中藥產(chǎn)品質(zhì)量多屬性同時(shí)檢測技術(shù) 本項(xiàng)目發(fā)明了可同時(shí)檢測中藥質(zhì)量及其生物活性成分的方法以及中藥產(chǎn)品化學(xué)屬性與生物屬性同時(shí)檢測法，并建立了基于深度學(xué)習(xí)與計(jì)算視覺的中藥理化屬性與生物屬性高光譜同時(shí)檢測法，實(shí)現(xiàn)了中藥化學(xué)-生物屬性融合檢測、化學(xué)-生物-物理屬性融合檢測以及生物活性多重檢測，為多方位快速檢測中藥產(chǎn)品質(zhì)量開辟了技術(shù)新路。創(chuàng)新設(shè)計(jì)中藥化學(xué)-生物融合檢測原理，通過在能夠特異性識別生物靶標(biāo)的肽段上修飾易離子化的標(biāo)簽分子，合成制備靶向質(zhì)譜響應(yīng)探針，用于多靶標(biāo)高靈敏同步檢測，再使用DART-MS對中藥質(zhì)譜指紋圖譜與多靶酶活性進(jìn)行融合檢測，從而建立了基于質(zhì)譜響應(yīng)探針的中藥質(zhì)量多屬性同時(shí)檢測法，可快速、靈敏、準(zhǔn)確地同時(shí)檢測中藥產(chǎn)品化學(xué)成分一致性與生物活性，相關(guān)研究成果發(fā)表在國際分析技術(shù)領(lǐng)域頂級期刊《Analytical Chemistry》（IF=6.7）。首次將微流控芯片應(yīng)用于中成藥質(zhì)量評價(jià)，針對心腦血管疾病相關(guān)的兩個(gè)關(guān)鍵靶酶（凝血酶與血管緊張素轉(zhuǎn)化酶），發(fā)明并研制出多功能的微流控芯片，將其用于評價(jià)芪參益氣滴丸等中成藥的生物活性，實(shí)現(xiàn)了對正常與異常批次產(chǎn)品的準(zhǔn)確識別，且效果優(yōu)于色譜指紋圖譜方法。這種微流控芯片不僅可用于評價(jià)中藥產(chǎn)品生物活性，而且能夠同時(shí)篩選出中藥產(chǎn)品內(nèi)具有酶抑制活性的化合物。將新一代人工智能技術(shù)與高光譜分析技術(shù)相融合，用于智能處理高光譜（可見光和短波近紅外）數(shù)據(jù)，研制出一種可同時(shí)檢測中藥注射劑化學(xué)、生物及物理質(zhì)量屬性的在線分析方法。該方法包括一個(gè)端到端的多輸出深度學(xué)習(xí)模型和一種新的雙尺度異常檢測算法，前者以光譜數(shù)據(jù)為輸入，可同時(shí)測定多個(gè)化學(xué)成分含量和生物活性指標(biāo)；后者通過對圖像數(shù)據(jù)進(jìn)行邊緣檢測、角點(diǎn)檢測以及曲率計(jì)算，能檢測出最小直徑為60 μm的可見異物，實(shí)現(xiàn)了總黃酮、總內(nèi)酯、抗氧化活性、抗凝血活性、色度及可見異物的同時(shí)檢測。關(guān)鍵技術(shù)3：中藥制藥過程多維度智能感知技術(shù) 本項(xiàng)目建立了中藥制藥過程多維度智能感知技術(shù)，從不同方位表征制藥過程物料信息與時(shí)變特性，為智能認(rèn)知制藥過程規(guī)律提供關(guān)鍵信息。采用高光譜和高速攝像等技術(shù)獲取不均勻藥材表面上光學(xué)數(shù)據(jù)，優(yōu)選數(shù)據(jù)融合及分類方法，依靠計(jì)算機(jī)視覺準(zhǔn)確感知藥材真?zhèn)巍a(chǎn)地、質(zhì)量等級；進(jìn)一步與常規(guī)液相色譜檢測等技術(shù)相結(jié)合，從物理性狀、指標(biāo)成分和大類成分等多個(gè)維度綜合精準(zhǔn)感知藥材品質(zhì)。針對致病微生物快速檢測，研制了基于SERS的生物傳感器，利用拉曼光譜儀快速檢測中藥產(chǎn)品中微生物，攻克微生物檢測時(shí)間長、靈敏度低的現(xiàn)場感知難題。針對提取過程等中藥制藥關(guān)鍵工序中有效成分時(shí)變信息檢測，采集并比對正常及異常工況時(shí)的提取動(dòng)態(tài)光譜數(shù)據(jù)，采用機(jī)器學(xué)習(xí)算法建立監(jiān)測模型，在線實(shí)時(shí)獲取過程中有效成分提出情況，通過提取數(shù)據(jù)積累，不斷提升模型精度，準(zhǔn)確感知提取過程工藝品質(zhì)。為有效降低異常工況發(fā)生率，提出中藥制藥過程軌跡監(jiān)測方法，采用Hotelling T2、DModX和主成分得分等多維統(tǒng)計(jì)量綜合表征過程狀態(tài)，快速靈敏感知制藥過程狀態(tài)異常；根據(jù)狀態(tài)特征控制后續(xù)工況操作參數(shù)，提前排除潛在擾動(dòng)因素，保持過程軌跡始終處于控制限內(nèi)，攻克了中藥生產(chǎn)制造狀態(tài)無法測控的難題，并成功應(yīng)用于丹紅注射液生產(chǎn)現(xiàn)場。運(yùn)用所建立的適用于中藥復(fù)雜體系并體現(xiàn)整體觀的中藥制藥過程多維度智能感知技術(shù)，將制藥分析技術(shù)從以往的“檢測指標(biāo)成分”創(chuàng)新發(fā)展為“監(jiān)控制藥過程狀態(tài)”，科學(xué)測判中藥制藥過程狀態(tài)一致性，開創(chuàng)了中藥制藥過程一致性管控的技術(shù)先河。關(guān)鍵技術(shù)4：中藥制藥過程智能認(rèn)知與優(yōu)化技術(shù) 本項(xiàng)目在中醫(yī)藥理論指導(dǎo)下，聚焦中藥先進(jìn)制藥與信息化融合中的重大技術(shù)挑戰(zhàn)，創(chuàng)造性提出符合中藥特點(diǎn)的制藥工業(yè)大腦模型以及中成藥生產(chǎn)制造知識圖譜構(gòu)建方法，建立了制藥過程智能認(rèn)知與優(yōu)化技術(shù)，打通“信息孤島”，從而能利用中藥工業(yè)大數(shù)據(jù)來發(fā)現(xiàn)中藥制藥知識，提升中藥制造智能化程度。建立藥材關(guān)鍵性質(zhì)和關(guān)鍵過程參數(shù)范圍與過程產(chǎn)物品質(zhì)之間的定量關(guān)系，明確制藥過程對藥材質(zhì)量波動(dòng)的承受能力大小，建立與之相匹配的投料藥材質(zhì)控標(biāo)準(zhǔn)；進(jìn)而采用不同批號藥材按比例混勻投料等均一化質(zhì)控手段嚴(yán)控藥材關(guān)鍵指標(biāo)成分含量波動(dòng)在預(yù)設(shè)質(zhì)控標(biāo)準(zhǔn)范圍內(nèi)，顯著減少原料批次間差異，從制藥過程源頭保障了中藥質(zhì)量。創(chuàng)建了風(fēng)險(xiǎn)分析和統(tǒng)計(jì)分析相結(jié)合的中藥制藥關(guān)鍵工藝單元辨析及工藝關(guān)鍵參數(shù)辨識技術(shù)，提出加權(quán)決定系數(shù)法綜合制藥工藝對有效成分含量、風(fēng)險(xiǎn)物質(zhì)限量和生產(chǎn)效率等的多目標(biāo)需求，自主開發(fā)計(jì)算機(jī)軟件并獲軟件著作權(quán)，為精準(zhǔn)設(shè)定制藥過程控制目標(biāo)參數(shù)提供了有效認(rèn)知工具。

浙江大學(xué) 2021-05-10

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