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華中科技大學(xué)同濟(jì)藥學(xué)院李華教授、沈陽(yáng)藥科大學(xué)無(wú)涯創(chuàng)新學(xué)院陳麗霞教授、軍事醫(yī)學(xué)研究院國(guó)家應(yīng)急防控藥物工程技術(shù)研究中心李行舟研究員等組成聯(lián)合攻關(guān)小組，系統(tǒng)性分析了新型冠狀病毒（SARS-CoV-2）基因編碼的蛋白作為主要或潛在的藥物治療靶點(diǎn)，并通過(guò)計(jì)算機(jī)虛擬篩選方法發(fā)現(xiàn)了一系列具有抗病毒、抗菌和抗炎作用的臨床藥物和天然產(chǎn)物對(duì)不同的靶蛋白表現(xiàn)出很高的親和力，為新型冠病毒感染性疾病（COVID-19）的治療提供了新的可能。研究成果在線發(fā)表在SCI雜志《藥學(xué)學(xué)報(bào)》英文版(Acta Pharmaceutica Sinica B,一區(qū)),為了加速新冠病毒藥物研發(fā)，研究組還在文章中公布了所有靶點(diǎn)蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)模型和篩選得到的高分潛在藥物供下載，每個(gè)藥物和靶點(diǎn)的共結(jié)構(gòu)可以應(yīng)要求發(fā)送。研究團(tuán)隊(duì)利用生物信息學(xué)和結(jié)構(gòu)基因組學(xué)的方法系統(tǒng)性分析了SARS-CoV-2所有基因編碼的蛋白質(zhì)，并且將基因序列與SARS-CoV和MARS-CoV等冠狀病毒進(jìn)行了比對(duì),通過(guò)同源建模的方法構(gòu)建了19個(gè)SARS-CoV-2蛋白和1個(gè)人類(lèi)宿主的蛋白的同源結(jié)構(gòu)，基本涵蓋了對(duì)于冠狀病毒RNA復(fù)制、翻譯；結(jié)構(gòu)組成；入侵宿主細(xì)胞以及干擾宿主固有免疫等至關(guān)重要的所有蛋白靶點(diǎn)，對(duì)于進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)特異性靶向SARS-CoV-2的抑制劑提供了理論基礎(chǔ)。研究團(tuán)隊(duì)還構(gòu)建了常用的抗病毒藥物數(shù)據(jù)庫(kù)（78個(gè)化合物），包括已經(jīng)上市的、和目前正在進(jìn)行新冠病毒臨床實(shí)驗(yàn)的化合物，把這些化合物和新冠病毒的各個(gè)靶點(diǎn)都進(jìn)行了分子對(duì)接，重點(diǎn)分析目前正在進(jìn)行臨床實(shí)驗(yàn)的藥物瑞德西韋、氯喹、克立芝等。目前已知的瑞德西韋抗病毒作用機(jī)制是三磷酸活性代謝產(chǎn)物作為冠狀病毒RNA聚合酶的底物ATP類(lèi)似物，摻入RNA鏈，從而阻止RNA的合成。研究團(tuán)隊(duì)的對(duì)接結(jié)果顯示瑞德西韋和RdRp具有很高親和力，和其目前抗病毒機(jī)制一致。此外，研究團(tuán)隊(duì)還發(fā)現(xiàn)瑞德西韋可能作用于宿主細(xì)胞表面II型跨膜絲氨酸蛋白酶（TMPRSS2），阻止S蛋白被TMPRSS2酶切，從而阻止S蛋白變構(gòu)介導(dǎo)的病毒與細(xì)胞膜融合，可能是瑞德西韋新的作用機(jī)制，這是一個(gè)新方向，為后續(xù)研究提供了思路。

這項(xiàng)研究收集了2020年1月1日至1月28日期間，中南醫(yī)院收治的138名新冠肺炎病例數(shù)據(jù)，其中40名（29%）醫(yī)護(hù)人員和17名（12.3%）住院病人受到院內(nèi)交叉感染。受感染的醫(yī)護(hù)人員中，31人在普通病房工作，7人在急診部門(mén)，2人在重癥監(jiān)護(hù)室。 武漢中南醫(yī)院的這項(xiàng)單中心病例分析成果，清楚闡釋了新冠肺炎的臨床特征和治療經(jīng)驗(yàn)，為抗“疫”阻擊戰(zhàn)取得進(jìn)一步勝利打下堅(jiān)實(shí)基礎(chǔ)。同時(shí)，研究證明“超級(jí)傳播者”存在的可能性和病毒不可小覷的侵襲力，全員警戒一刻不容松懈，尤其要求一線的醫(yī)護(hù)戰(zhàn)士得到最嚴(yán)格的防護(hù)武裝。

該系統(tǒng)直接切入湖北省隨州市曾都區(qū)的實(shí)際情況，讓當(dāng)?shù)?5萬(wàn)居民通過(guò)手機(jī)主動(dòng)報(bào)告自己近期密切接觸的人員。系統(tǒng)基于曾都區(qū)既往和每日更新的確診病人、疑似病人、發(fā)熱病人及其密切接觸人員的信息進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，進(jìn)而關(guān)聯(lián)挖掘出高風(fēng)險(xiǎn)人員。系統(tǒng)從廣大居民端而非僅從患者端入手排查密切接觸者，以居民自發(fā)填寫(xiě)、及時(shí)反饋取代疾控人員和社區(qū)干部面對(duì)面調(diào)查登記、事后反饋，變“要我報(bào)告”為“我要報(bào)告”，極大削減了疫情防控期間工作人員的工作量；系統(tǒng)還為居民提供實(shí)時(shí)健康提示功能，使其在第一時(shí)間得知密切接觸情況變化并及時(shí)做好防護(hù)；同時(shí)，系統(tǒng)還擴(kuò)大了接觸人員排查層級(jí)，通過(guò)用戶之間的關(guān)聯(lián)及時(shí)掌握“密切接觸者的密切接觸者”，為疾控工作擴(kuò)大防線、跟進(jìn)措施提供了高效信息支撐。

山東大學(xué)藥學(xué)院劉新泳教授團(tuán)隊(duì)與山東省疾控中心聯(lián)合申報(bào)的山東省重大科技創(chuàng)新工程項(xiàng)目“新型冠狀病毒分離、測(cè)序、快速檢測(cè)及藥物篩選研究”，獲批經(jīng)費(fèi)450萬(wàn)元。連日來(lái)，該團(tuán)隊(duì)在抗新冠肺炎藥物研究方面取得一系列進(jìn)展。   完成硝唑尼特的原料和制劑工藝研究。劉新泳教授團(tuán)隊(duì)根據(jù)體外抗新型冠狀病毒活性篩選實(shí)驗(yàn)，對(duì)已發(fā)現(xiàn)的具有顯著抗新型冠狀病毒作用的上市藥物硝唑尼特（RY2020，原抗寄生蟲(chóng)藥物），聯(lián)合山東瑞陽(yáng)制藥進(jìn)行研發(fā)，已完成了藥物合成工藝研究、藥物干混懸劑和片劑的制備工藝、體內(nèi)藥代動(dòng)力學(xué)的研究。目前正在進(jìn)行抗新型冠狀病毒感染動(dòng)物藥效學(xué)驗(yàn)證，并擬申報(bào)臨床研究，有望成為本次疫情防控急需的一線藥物。 完成法匹拉韋的產(chǎn)業(yè)化研究。法匹拉韋是抗流感病毒藥物，對(duì)新型冠狀病毒肺炎具有較好的臨床治療作用，目前該團(tuán)隊(duì)已完成法匹拉韋合成工藝、產(chǎn)業(yè)化工藝、質(zhì)量控制研究等任務(wù)，正在聯(lián)合山東齊都藥業(yè)申報(bào)國(guó)家仿制藥物，用于臨床抗新型冠狀病毒肺炎。 建立基于靶標(biāo)的虛擬篩選平臺(tái)。依托山東省藥物分子設(shè)計(jì)與創(chuàng)新藥物研究山東省高校重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，基于新型冠狀病毒的突刺Spike蛋白、蛋白酶PLpro和Mpro、RNA依賴的RNA聚合酶結(jié)構(gòu)，劉新泳教授團(tuán)隊(duì)開(kāi)展了計(jì)算機(jī)智能化輔助的高通量的藥物虛擬篩選，重點(diǎn)篩選了已上市藥物、商品化分子庫(kù)以及課題組自有的多樣性的合成分子庫(kù)、天然產(chǎn)物庫(kù)、中藥提取物庫(kù)，發(fā)現(xiàn)多個(gè)虛擬評(píng)價(jià)活性好的臨床已有藥物和實(shí)體小分子化合物。

：隨著我國(guó)養(yǎng)殖業(yè)集約化程度的不斷提高，畜禽大腸桿菌病在各 地的流行趨于嚴(yán)重，在受不利環(huán)境因素和其他傳染因子應(yīng)激的畜禽群中，大腸 桿菌感染一直居于首位，是危害我國(guó)畜禽養(yǎng)殖業(yè)最為嚴(yán)重的疾病之一，嚴(yán)重制 約著我國(guó)畜牧養(yǎng)殖業(yè)的發(fā)展。 目前，藥物防治仍是控制該病的主要手段，但國(guó)內(nèi)大多數(shù)雞場(chǎng)的大腸桿菌 存在著廣泛的耐藥性，一方面由于治療困難導(dǎo)致臨床上經(jīng)常出現(xiàn)大規(guī)模的疾病 爆發(fā)；另一方面為了殺滅耐藥菌株而大劑量使用抗菌藥物勢(shì)必會(huì)在畜禽產(chǎn)品中 造成殘留，對(duì)人體健康和環(huán)境帶來(lái)巨大影響，因此我們創(chuàng)新性的開(kāi)發(fā)了專(zhuān)門(mén)用 于防治本病的連蒲雙清散。 

目前，雞大腸桿菌病依然是困擾養(yǎng)雞業(yè)最為嚴(yán)重的疾病，藥物 防治仍是控制該病的主要手段，但國(guó)內(nèi)大多數(shù)雞場(chǎng)的大腸桿菌存在著廣泛的耐 藥性，一方面由于治療困難導(dǎo)致臨床上經(jīng)常出現(xiàn)大規(guī)模的疾病爆發(fā)；另一方面 為了殺滅耐藥菌株而大劑量使用抗菌藥物勢(shì)必會(huì)在畜禽產(chǎn)品中造成殘留，對(duì)人 體健康和環(huán)境帶來(lái)巨大影響，因此結(jié)合臨床上部分養(yǎng)殖場(chǎng)需要飲水給藥的需求， 我們創(chuàng)新性的開(kāi)發(fā)了專(zhuān)門(mén)用于防治本病的連蒲雙清顆粒。 生產(chǎn)條件及市場(chǎng)預(yù)期：我們通過(guò)處方篩選試驗(yàn)獲得優(yōu)良的處方，并通過(guò)生 產(chǎn)工藝研究、中試生產(chǎn)研究、質(zhì)量研究、藥理毒理研究、主要藥效學(xué)研究和臨 床藥效學(xué)研究最終得到連蒲雙清顆粒，該產(chǎn)品生產(chǎn)工藝可行，質(zhì)量穩(wěn)定，穩(wěn)定 性良好，對(duì)雞大腸桿菌病有良好的防治作用，且按照推薦劑量使用安全無(wú)毒副 作用，本品的應(yīng)用能消減抗生素在動(dòng)物養(yǎng)殖過(guò)程中的使用，給藥方便，具有極 高的經(jīng)濟(jì)價(jià)值、社會(huì)價(jià)值和生態(tài)效益。青島農(nóng)業(yè)大學(xué)科技成果介紹 2017 －33－ 目前連蒲雙清散已經(jīng)實(shí)施了產(chǎn)業(yè)化推廣，備受養(yǎng)殖戶的青睞，市場(chǎng)前景優(yōu) 良，該項(xiàng)目已經(jīng)完全成熟。

艾滋病病原體 HIV-1 的錨定與侵入主要是膜融合的過(guò)程，是由外膜前體蛋白 gp160 的加工開(kāi)始的。因而用多肽來(lái)抑制 gp160 的裂解、gp41 的構(gòu)象變化和 gp120 與 CD4 蛋白 的結(jié)合，是目前研究熱點(diǎn)。目前治療艾滋病的多肽類(lèi)藥物具有穩(wěn)定性差、體內(nèi)半衰期短、 口服易于降解、生物利用度低等局限，臨床應(yīng)用受到限制，迫切需要開(kāi)發(fā)新的載藥體系 以滿足要求。 納米載藥系統(tǒng)是一種新型的藥物輸送和控釋體系，具有優(yōu)越性能：可緩釋藥物、實(shí) 現(xiàn)靶向輸送、提高藥物穩(wěn)定性與生物利用度、減少毒副作用等等。 本發(fā)明提供了一種多肽藥物的新劑型，其特征是含有抗 HIV-1 的層狀無(wú)機(jī)物，包括 小分子量的高活性抗 HIV-1 的 C22 和 M3 多肽等系列膜融合抑制劑。同時(shí)發(fā)明提供了上 述多肽藥物的制備方法，其特征在于將多肽藥物和層狀無(wú)機(jī)物攪拌進(jìn)行復(fù)合，然后離心 分離即可。本發(fā)明還通過(guò)體外實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證多肽藥物/層狀無(wú)機(jī)物納米復(fù)合載藥體系的藥物 動(dòng)力學(xué)過(guò)程、藥物活性與穩(wěn)定性。 

首個(gè)大規(guī)模鼻咽癌患者生存相關(guān)的遺傳學(xué)研究，涉及來(lái)自中國(guó)南方和新加坡等地多個(gè)隊(duì)列的5553例患者，發(fā)現(xiàn)RPA1基因變異與鼻咽癌患者總體生存期長(zhǎng)短相關(guān)，進(jìn)一步研究RPA1生物學(xué)功能，說(shuō)明其可作為鼻咽癌預(yù)后分子標(biāo)志物和放射治療增敏的潛在靶標(biāo)。 該研究充分利用我校腫瘤防治中心在國(guó)內(nèi)外鼻咽癌診治方面的優(yōu)勢(shì)基礎(chǔ)，總共納入了自2003年至2015年就診于我校腫瘤防治中心的5008例鼻咽癌患者，并聯(lián)合自2008年至2018年就診于新加坡國(guó)立癌癥中心的545例鼻咽癌患者，具有研究隊(duì)列規(guī)模大、時(shí)間跨度長(zhǎng)等優(yōu)勢(shì)特點(diǎn)。2012年起，利用芯片技術(shù)獲得全外顯子范圍的遺傳學(xué)信息，通過(guò)關(guān)聯(lián)分析和兩階段多個(gè)獨(dú)立人群樣本相互驗(yàn)證，發(fā)現(xiàn)位于17號(hào)染色體上RPA1基因3′-UTR區(qū)域的單核苷酸多態(tài)性（SNP）位點(diǎn)rs1131636與鼻咽癌患者總生存時(shí)長(zhǎng)呈顯著關(guān)聯(lián)，攜帶風(fēng)險(xiǎn)等位基因的患者其死亡風(fēng)險(xiǎn)增加了33%?功能學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，位于RPA1基因3′-UTR區(qū)域的rs1131636位點(diǎn)對(duì)RPA1基因的表達(dá)起重要的調(diào)控作用。體外細(xì)胞模型實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，RPA1表達(dá)上調(diào)能夠促進(jìn)鼻咽癌細(xì)胞的增殖、侵襲和轉(zhuǎn)移并且提高其對(duì)放療的抵抗性；動(dòng)物實(shí)驗(yàn)結(jié)果也證實(shí)了RPA1表達(dá)上調(diào)能夠提高鼻咽癌細(xì)胞在小鼠體內(nèi)的成瘤能力；在復(fù)發(fā)患者腫瘤中，RPA1表達(dá)水平顯著增加，提示RPA1在鼻咽癌的進(jìn)展過(guò)程中發(fā)揮著重要的作用。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，該rs1131636位點(diǎn)等位基因C提高與miR-1253結(jié)合能力，抑制其上游基因RPA1的正常翻譯，降低RPA1蛋白水平。這些結(jié)果提示，相比于rs1131636-CT和-TT基因型，攜帶-CC基因型患者腫瘤在miR-1253作用下，RPA1表達(dá)水平下降，放射射線敏感性提高，腫瘤惡性程度降低，預(yù)后情況良好。       該項(xiàng)研究成果首次發(fā)現(xiàn)RPA1基因可作為新的鼻咽癌預(yù)后預(yù)測(cè)分子標(biāo)記物，同時(shí)RPA1是潛在的放療增敏劑和靶向藥物作用靶點(diǎn)，為后續(xù)開(kāi)展疾病的精準(zhǔn)治療和藥物研發(fā)提供了堅(jiān)實(shí)的理論基礎(chǔ)，有望最終提高鼻咽癌患者的治療效果和遠(yuǎn)期生存率。

首先選取了序列特征各異的12條富含RGG的多肽片段，利用SPR技術(shù)評(píng)價(jià)多肽片段對(duì)G-四鏈體的結(jié)合能力。再結(jié)合filter-binding、NMR等研究手段，發(fā)現(xiàn)并證實(shí)了含有7個(gè)RGG重復(fù)單元的多肽12能選擇性識(shí)別G-四鏈體結(jié)構(gòu)，其識(shí)別位點(diǎn)為G-四鏈體的四分體平面。利用序列突變和序列重排等方式，作者證實(shí)多肽12對(duì)G-四鏈體的特異識(shí)別存在明顯的序列特異性，這種特異性同時(shí)表現(xiàn)在氨基酸的類(lèi)型以及其特定的排布順序上。基于上述結(jié)果，作者對(duì)含有該RGG多肽序列的蛋白進(jìn)行數(shù)據(jù)庫(kù)搜索，發(fā)現(xiàn)了cold-inducible RNA-binding protein（CIRBP），并通過(guò)一系列實(shí)驗(yàn)證實(shí)該蛋白能在細(xì)胞內(nèi)外有效識(shí)別G-四鏈體。值得注意的是，該RGG肽段在CIRBP識(shí)別G-四鏈體的過(guò)程中起關(guān)鍵作用，突變或缺失都會(huì)導(dǎo)致蛋白識(shí)別G-四鏈體的能力顯著下降。該研究首次通過(guò)RGG多肽序列與G-四鏈體相互作用的系統(tǒng)研究，發(fā)現(xiàn)了全新的G-四鏈體結(jié)合蛋白，并為將來(lái)發(fā)現(xiàn)更多的G-四鏈體結(jié)合蛋白提供了一種新途徑。