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項(xiàng)目成果/簡介:實(shí)驗(yàn)室研究概貌：衰老相關(guān)疾病就是隨著年齡升高其發(fā)病率隨之上升的疾病，包括2型糖尿病、腦卒中、腸胃潰瘍等。根據(jù)我們的衰老理論，衰老就是各器官組織功能衰退導(dǎo)致的，而不同器官組織功能的加速衰退就會導(dǎo)致各種衰老相關(guān)疾病。因此，衰老與衰老相關(guān)疾病具有共同機(jī)制，解決了衰老相關(guān)疾病，就可以揭示衰老的關(guān)鍵機(jī)制，開發(fā)延緩衰老新策略。實(shí)驗(yàn)室研究成果：我們建立了新型藥物篩選平臺，以動物為研究模型，篩選了大量化合物（主要為臨床用藥、新合成化合物、天然產(chǎn)物提取液）、基因工程改造的益生菌。篩選發(fā)現(xiàn)了一系列有望治愈2型糖尿病（圖1）、腦卒中（圖2）、腸胃潰瘍（圖3）等疾病的候選藥物。特點(diǎn)如下：療效好：活性較治療相應(yīng)疾病的臨床用藥活性高，相同條件下，可更有效降低血糖、治療蛋白尿、減少腦梗死體積、抑制腸胃潰瘍。靶點(diǎn)新：藥物相應(yīng)靶點(diǎn)（target）不同于已經(jīng)發(fā)表、各公司正在研發(fā)的靶點(diǎn)。同時新發(fā)現(xiàn)靶點(diǎn)有可能是導(dǎo)致疾病的真正基因。已知靶點(diǎn)有可能只是導(dǎo)致某些癥狀的表層靶點(diǎn)。劑量低：相對于現(xiàn)有臨床藥物，我們發(fā)現(xiàn)的小分子劑量為其臨床應(yīng)用劑量的1/400-1/10，因此長期使用副作用將會更低。有治愈潛力：根據(jù)我們的數(shù)據(jù)，益生菌、小分子可以避免現(xiàn)有臨床藥的毒副作用，比如現(xiàn)有糖尿病治療藥物的肝腎、心臟毒性，并具有保肝護(hù)腎、降低動脈粥樣硬化的功能。同時，我們選用的益生菌，本身就具有優(yōu)化腸道菌群，改善腸胃功能的效果。數(shù)量多：小分子化合物40余種，2020年底至今已申請專利14項(xiàng)。治療性益生菌5種。適應(yīng)癥廣：個別小分子、益生菌可同時預(yù)防和治療多種疾病。如一種益生菌可治療2型糖尿病（在2周內(nèi)顯著降低血糖）、缺血性腦卒中、腸胃潰瘍。這說明經(jīng)過改造的益生菌，可以分泌穿透大鼠血腦屏障的納米尺度小泡，治療大腦相關(guān)疾病。合作需求：關(guān)于小分子和治療性益生菌，考慮在有生物醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)基礎(chǔ)的高新區(qū)建立企業(yè)，也希望與大型藥企合作開發(fā)藥物。同時，我們可在以上所述研究領(lǐng)域提供技術(shù)服務(wù)、咨詢服務(wù)等。

本發(fā)明涉及一種新型螺環(huán)膦-羧酸的銥絡(luò)合物及其制備方法和應(yīng)用。具體地講是以取代的7-羧基-7′-二芳基膦基-1，1′-螺雙二氫茚為配體，在堿的作用下形成羧酸負(fù)離子，再與銥前體進(jìn)行絡(luò)合，可以得到不同的銥/螺環(huán)膦-羧酸絡(luò)合物。該新型螺環(huán)膦-羧酸的銥絡(luò)合物能夠催化多種不飽和羧酸的不對稱氫化反應(yīng)，表現(xiàn)出很高的活性和對映選擇性，具有很好的工業(yè)化前景。

南開大學(xué)劉陽研究員與天津醫(yī)科大學(xué)康春生教授合作在國際知名學(xué)術(shù)期刊NanoLetters（DOI:10.1021/acs.nanolett.8b03644）上發(fā)表文章，提出了一種新型的納米復(fù)合材料（NC-KLVFF），可有效清除Aβ毒性寡聚體，并減輕Aβ誘導(dǎo)的AD小鼠的神經(jīng)毒性。該納米復(fù)合材料為表面集成有Aβ捕捉肽（KLVFF）的小粒徑納米顆粒（圖2b，14±4nm）。這種納米復(fù)合材料將KLVFF通過原位聚合交聯(lián)在血清蛋白質(zhì)分子表面（圖2a），與Aβ共培養(yǎng)可顯著改變Aβ寡聚體的形貌，進(jìn)而形成Aβ/NC-KLVFF納米團(tuán)簇而不是Aβ寡聚體。隨著病理性Aβ寡聚體的減少，納米復(fù)合材料減輕了Aβ誘導(dǎo)的神經(jīng)元損傷，并恢復(fù)了腦內(nèi)小膠質(zhì)細(xì)胞吞噬Aβ的能力，最終保護(hù)了海馬神經(jīng)元免受凋亡。研究人員考察了NC-KLVFF在減輕神經(jīng)毒性和促進(jìn)小膠質(zhì)細(xì)胞清除方面的作用。實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明NC-KLVFF通過與Aβ作用形成納米團(tuán)簇體，顯著減輕了Aβ對神經(jīng)元細(xì)胞膜的黏附，進(jìn)而減小了對神經(jīng)元的損傷（圖3a,b）。在小膠質(zhì)細(xì)胞對Aβ的吞噬實(shí)驗(yàn)中，也觀察到Aβ/NC-KLVFF納米團(tuán)簇體展現(xiàn)出更易被內(nèi)在化的特點(diǎn)（圖3c,e）。

實(shí)驗(yàn)室研究概貌： 衰老相關(guān)疾病就是隨著年齡升高其發(fā)病率隨之上升的疾病，包括2型糖尿病、腦卒中、腸胃潰瘍等。 根據(jù)我們的衰老理論，衰老就是各器官組織功能衰退導(dǎo)致的，而不同器官組織功能的加速衰退就會導(dǎo)致各種衰老相關(guān)疾病。因此，衰老與衰老相關(guān)疾病具有共同機(jī)制，解決了衰老相關(guān)疾病，就可以揭示衰老的關(guān)鍵機(jī)制，開發(fā)延緩衰老新策略。 實(shí)驗(yàn)室研究成果： 我們建立了新型藥物篩選平臺，以動物為研究模型，篩選了大量化合物（主要為臨床用藥、新合成化合物、天然產(chǎn)物提取液）、基因工程改造的益生菌。篩選發(fā)現(xiàn)了一系列有望治愈2型糖尿病（圖1）、腦卒中（圖2）、腸胃潰瘍（圖3）等疾病的候選藥物。 特點(diǎn)如下： 療效好：活性較治療相應(yīng)疾病的臨床用藥活性高，相同條件下，可更有效降低血糖、治療蛋白尿、減少腦梗死體積、抑制腸胃潰瘍。 靶點(diǎn)新：藥物相應(yīng)靶點(diǎn)（target）不同于已經(jīng)發(fā)表、各公司正在研發(fā)的靶點(diǎn)。同時新發(fā)現(xiàn)靶點(diǎn)有可能是導(dǎo)致疾病的真正基因。已知靶點(diǎn)有可能只是導(dǎo)致某些癥狀的表層靶點(diǎn)。 劑量低：相對于現(xiàn)有臨床藥物，我們發(fā)現(xiàn)的小分子劑量為其臨床應(yīng)用劑量的1/400-1/10，因此長期使用副作用將會更低。 有治愈潛力：根據(jù)我們的數(shù)據(jù)，益生菌、小分子可以避免現(xiàn)有臨床藥的毒副作用，比如現(xiàn)有糖尿病治療藥物的肝腎、心臟毒性，并具有保肝護(hù)腎、降低動脈粥樣硬化的功能。同時，我們選用的益生菌，本身就具有優(yōu)化腸道菌群，改善腸胃功能的效果。 數(shù)量多：小分子化合物40余種，2020年底至今已申請專利14項(xiàng)。治療性益生菌5種。 適應(yīng)癥廣：個別小分子、益生菌可同時預(yù)防和治療多種疾病。如一種益生菌可治療2型糖尿病（在2周內(nèi)顯著降低血糖）、缺血性腦卒中、腸胃潰瘍。這說明經(jīng)過改造的益生菌，可以分泌穿透大鼠血腦屏障的納米尺度小泡，治療大腦相關(guān)疾病。 合作需求： 關(guān)于小分子和治療性益生菌，考慮在有生物醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)基礎(chǔ)的高新區(qū)建立企業(yè)，也希望與大型藥企合作開發(fā)藥物。同時，我們可在以上所述研究領(lǐng)域提供技術(shù)服務(wù)、咨詢服務(wù)等。

本項(xiàng)目涉及一種新型的超級糖胺聚糖裂解酶 HCLase. 通過對提取的外周血基因組 DNA 與目的基因 GSTM3 啟動子的甲基化特異 性引物對和探針、內(nèi)參基因 ALU-C4 的特異性引物對和 Taqman 熒光探針序列， 對處理過的 DNA 進(jìn)行實(shí)時定量聚合酶鏈?zhǔn)剑≒CR）反應(yīng),用甲基化特異性 PCR 205 的方法檢測目的基因 GSTM3 和內(nèi)參基因 ALU-C4 的閾值循環(huán)值，并計算出基 因 GSTM3 甲基化定量值。有助于評估病情、判斷預(yù)后及指導(dǎo)治療。

該研究發(fā)現(xiàn)RNA病毒感染宿主細(xì)胞可誘導(dǎo)表達(dá)一種新型自噬受體CCDC50，該自噬受體通過識別K63型泛素化修飾的RNA病毒模式識別受體RIG-I/MDA5（RLR）并介導(dǎo)后者的自噬途徑依賴的降解，從而抑制病毒感染誘導(dǎo)的I型干擾素的產(chǎn)生，幫助機(jī)體恢復(fù)到靜息狀態(tài)，避免過度免疫反應(yīng)造成的組織損傷和自身炎癥。我校博士后侯盼盼為論文第一作者，郭德銀教授為通訊作者，我校醫(yī)學(xué)院、附屬第七醫(yī)院為第一作者單位。       天然免疫是一種非特異性的宿主抵抗病原微生物入侵的免疫反應(yīng),它廣泛存在于機(jī)體的絕大部分細(xì)胞，被認(rèn)為是機(jī)體抵抗病原體感染的第一道防線。隨著近幾十年的研究，人們對天然免疫系統(tǒng)愈發(fā)了解，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)并鑒定出天然免疫反應(yīng)的關(guān)鍵調(diào)控因子和信號轉(zhuǎn)導(dǎo)因子，然而某些重要調(diào)控因子的結(jié)構(gòu)和功能機(jī)制依然不清楚，且這些調(diào)控因子的生理和病理作用尚有待于研究。郭德銀教授課題組利用CRISPR/Cas9第二代文庫在免疫細(xì)胞中進(jìn)行了全基因組水平的大規(guī)模無偏差篩選，發(fā)現(xiàn)了一系列參與天然免疫反應(yīng)調(diào)控的新型基因。進(jìn)一步的驗(yàn)證過程中發(fā)現(xiàn)CCDC50蛋白在RNA病毒感染下表達(dá)量顯著增加且其表達(dá)模式和RLR的表達(dá)模式一致，提示著CCDC50可能參與調(diào)控RLR介導(dǎo)的信號通路活性。為了進(jìn)一步驗(yàn)證該觀察結(jié)果，該課題組構(gòu)建了CCDC50條件缺失的小鼠模型，攻毒實(shí)驗(yàn)結(jié)果證明缺失CCDC50后，病毒感染條件下，I型干擾素表達(dá)上調(diào)，其下游的ISGs表達(dá)水平也隨之升高，小鼠清除病毒能力增強(qiáng)，肺部組織損傷和炎性浸潤減少，且小鼠存活率增加，從而證明CCDC50在機(jī)體水平具有生理學(xué)功能。       進(jìn)一步的機(jī)制探究中，該課題組發(fā)現(xiàn)CCDC50特異性識別K63泛素化修飾的RLR，并促進(jìn)激活的RLR的自噬途徑依賴的降解，此機(jī)制不同于以往了解較多的K48泛素化依賴的降解調(diào)控。該過程的發(fā)生并不依賴于常見的自噬受體p62， 因p62缺失后，CCDC50依然可以促進(jìn)RLR的降解，但CCDC50可與p62協(xié)同作用。劉迎芳教授團(tuán)隊(duì)解析了CCDC50分子LIR結(jié)構(gòu)域和LC3復(fù)合體的晶體結(jié)構(gòu)，結(jié)構(gòu)分析證明CCDC50中存在一段非典型的LIR基序，該基序可以結(jié)合位于LC3的LDS結(jié)合位點(diǎn)，將K63泛素化修飾的RLR拉進(jìn)自噬小體。有趣的是，緊鄰LIR基序，CCDC50有一段MIU基序，該基序可稱為反向UIM基序，體外生化實(shí)驗(yàn)證實(shí)CCDC50-MIU可以結(jié)合在LC3的UDS位點(diǎn)，進(jìn)而證明CCDC50是一種新型自噬貨物受體，可以以兩段不同的疏水基序結(jié)合在LC3的不同位點(diǎn)。這類自噬貨物受體是首次在生物體內(nèi)被發(fā)現(xiàn)

 一、成果簡介 本課題受到國家高技術(shù)研究發(fā)展計劃(863 計劃)項(xiàng)目與國家科技支撐計劃項(xiàng)目的資助。針 對化學(xué)防腐劑在食品中應(yīng)用的潛在危害，開展了新型天然生物防腐劑-乳酸菌細(xì)菌素的高效制 備和應(yīng)用研究。獲得了一種新型細(xì)菌素-戊糖乳桿菌素，并對其分子結(jié)構(gòu)，生物學(xué)特性，工業(yè) 化制備及應(yīng)用進(jìn)行了深入研究。二、技術(shù)指標(biāo)

近日，北京大學(xué)化學(xué)與分子工程學(xué)院的劉志偉研究員和北京農(nóng)學(xué)院的曲江蘭教授合作，在Angewandte Chemie International Edition雜志上發(fā)表了題為“Delayed doublet emission in a cerium（III）complex”的VIP論文，該工作通過內(nèi)外層配位空間的設(shè)計與調(diào)控發(fā)現(xiàn)了首例具有延遲二重態(tài)發(fā)射的稀土鈰（III）配合物，這也是首例基于金屬中心發(fā)光的熱激活延遲熒光材料。

該項(xiàng)目是在國家自然科學(xué)基金委的大力支持下，由西安交通大學(xué)吳裕遠(yuǎn)教授主持的課題組經(jīng)過15年的艱苦努力，突破傳統(tǒng)機(jī)理，銳意科技創(chuàng)新，所取得的最新成果，榮獲2001年國家技術(shù)發(fā)明獎二等獎。該項(xiàng)目是西安交通大學(xué)，擁有完全的自主知識產(chǎn)權(quán),非常適宜在制氧、石油、化工、乙烯等換熱器領(lǐng)域推廣應(yīng)用。 

聚苯乙烯 (PS) 是用途廣泛的重要聚合物，透明性好，但性脆易裂、拉伸強(qiáng)度低、耐熱耐氧性能差。通過氫化改性，鏈上苯基加氫得到的聚環(huán)己烷基乙烯(PCHE)耐熱、耐氧、拉伸強(qiáng)度、抗吸水等性能大幅提高。所制備得到PCHE產(chǎn)品的各項(xiàng)性能均優(yōu)于PS、聚碳酸酯 (PC) 材料，PCHE透光率高達(dá)91%，PCHE的應(yīng)力-光學(xué)系數(shù)也很低；PCHE耐沖擊，質(zhì)量輕 (比PC更輕) 、強(qiáng)度高，易加工；PCHE耐腐蝕、耐溫耐濕；PCHE可以作為汽車、高鐵、光學(xué)儀器等用高等透明樹脂，是目前應(yīng)用量大、價格高的PC材料的優(yōu)良替代材料。然而聚合物加氫體系具有與小分子體系完全不同的特點(diǎn)，其分子尺寸大 (40-60 nm) 、聚合物溶液粘度遠(yuǎn)高于小分子溶液，傳統(tǒng)粉末狀催化劑存在分離困難、加氫速度慢、加氫條件苛刻等缺點(diǎn)亟待解決。本項(xiàng)目采用專用催化劑進(jìn)行PS加氫。不僅有利于催化劑與物系的分離，有利于高粘流體的流動，強(qiáng)化物質(zhì)傳遞。具有良好應(yīng)用前景和經(jīng)濟(jì)價值。