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新醫改背景下醫療責任保險制度改革實踐與創新——以成都市為例

本發明公開了一種新的含多膦酸端基的兩性離子聚合物及其制備方法和用途。本發明含多膦酸端基的兩性離子聚合物具有如式（Ⅰ）所示的結構：式（Ⅰ）中，10≤n≤37。本發明含多膦酸端基的兩性離子聚合物可用于金屬氧化物表面接枝改性，使改性表面具備優異親水、抗蛋白質吸附能力、抗細菌附著能力，特別適用于含金屬氧化物表面的醫用生物材料表面的快速改性修飾，提高材料的生物相容性、抗細菌附著和表面潤滑能力。

新質生產力是創新起主導作用，擺脫傳統經濟增長方式、生產力發展路徑，具有高科技、高效能、高質量特征，符合新發展理念的先進生產力質態。

本發明涉及一種新型介孔碳擔載的金屬催化劑及其制備方法，金屬催化劑由金屬粒子0.01wt％～90wt％和介孔碳載體10wt％～99.99wt％組成，介孔碳載體由雜原子摻雜的介孔碳材料制成，該雜原子摻雜的介孔碳材料是以含有雜原子的離子液體為單體，與模板劑在室溫下混合，然后在400～1000℃下煅燒1～6小時，冷卻至室溫，最后除去模板劑制得，金屬粒子的平均粒徑為1～100nm，介孔碳材料中雜原子的質量分數為0.01wt％～80wt％。本發明催化劑可以通過氮、硫、磷、硼、氟等雜原子的摻雜調控納米金屬的價態以及金屬在載體表面的沉積與分散，從而有利于增強其催化活性。另外，催化劑制備簡單，對水、空氣和熱穩定。

項目成果/簡介:實驗室研究概貌：衰老相關疾病就是隨著年齡升高其發病率隨之上升的疾病，包括2型糖尿病、腦卒中、腸胃潰瘍等。根據我們的衰老理論，衰老就是各器官組織功能衰退導致的，而不同器官組織功能的加速衰退就會導致各種衰老相關疾病。因此，衰老與衰老相關疾病具有共同機制，解決了衰老相關疾病，就可以揭示衰老的關鍵機制，開發延緩衰老新策略。實驗室研究成果：我們建立了新型藥物篩選平臺，以動物為研究模型，篩選了大量化合物（主要為臨床用藥、新合成化合物、天然產物提取液）、基因工程改造的益生菌。篩選發現了一系列有望治愈2型糖尿?。▓D1）、腦卒中（圖2）、腸胃潰瘍（圖3）等疾病的候選藥物。特點如下：療效好：活性較治療相應疾病的臨床用藥活性高，相同條件下，可更有效降低血糖、治療蛋白尿、減少腦梗死體積、抑制腸胃潰瘍。靶點新：藥物相應靶點（target）不同于已經發表、各公司正在研發的靶點。同時新發現靶點有可能是導致疾病的真正基因。已知靶點有可能只是導致某些癥狀的表層靶點。劑量低：相對于現有臨床藥物，我們發現的小分子劑量為其臨床應用劑量的1/400-1/10，因此長期使用副作用將會更低。有治愈潛力：根據我們的數據，益生菌、小分子可以避免現有臨床藥的毒副作用，比如現有糖尿病治療藥物的肝腎、心臟毒性，并具有保肝護腎、降低動脈粥樣硬化的功能。同時，我們選用的益生菌，本身就具有優化腸道菌群，改善腸胃功能的效果。數量多：小分子化合物40余種，2020年底至今已申請專利14項。治療性益生菌5種。適應癥廣：個別小分子、益生菌可同時預防和治療多種疾病。如一種益生菌可治療2型糖尿病（在2周內顯著降低血糖）、缺血性腦卒中、腸胃潰瘍。這說明經過改造的益生菌，可以分泌穿透大鼠血腦屏障的納米尺度小泡，治療大腦相關疾病。合作需求：關于小分子和治療性益生菌，考慮在有生物醫藥產業基礎的高新區建立企業，也希望與大型藥企合作開發藥物。同時，我們可在以上所述研究領域提供技術服務、咨詢服務等。

本發明涉及一種新型螺環膦-羧酸的銥絡合物及其制備方法和應用。具體地講是以取代的7-羧基-7′-二芳基膦基-1，1′-螺雙二氫茚為配體，在堿的作用下形成羧酸負離子，再與銥前體進行絡合，可以得到不同的銥/螺環膦-羧酸絡合物。該新型螺環膦-羧酸的銥絡合物能夠催化多種不飽和羧酸的不對稱氫化反應，表現出很高的活性和對映選擇性，具有很好的工業化前景。

南開大學劉陽研究員與天津醫科大學康春生教授合作在國際知名學術期刊NanoLetters（DOI:10.1021/acs.nanolett.8b03644）上發表文章，提出了一種新型的納米復合材料（NC-KLVFF），可有效清除Aβ毒性寡聚體，并減輕Aβ誘導的AD小鼠的神經毒性。該納米復合材料為表面集成有Aβ捕捉肽（KLVFF）的小粒徑納米顆粒（圖2b，14±4nm）。這種納米復合材料將KLVFF通過原位聚合交聯在血清蛋白質分子表面（圖2a），與Aβ共培養可顯著改變Aβ寡聚體的形貌，進而形成Aβ/NC-KLVFF納米團簇而不是Aβ寡聚體。隨著病理性Aβ寡聚體的減少，納米復合材料減輕了Aβ誘導的神經元損傷，并恢復了腦內小膠質細胞吞噬Aβ的能力，最終保護了海馬神經元免受凋亡。研究人員考察了NC-KLVFF在減輕神經毒性和促進小膠質細胞清除方面的作用。實驗結果表明NC-KLVFF通過與Aβ作用形成納米團簇體，顯著減輕了Aβ對神經元細胞膜的黏附，進而減小了對神經元的損傷（圖3a,b）。在小膠質細胞對Aβ的吞噬實驗中，也觀察到Aβ/NC-KLVFF納米團簇體展現出更易被內在化的特點（圖3c,e）。

實驗室研究概貌： 衰老相關疾病就是隨著年齡升高其發病率隨之上升的疾病，包括2型糖尿病、腦卒中、腸胃潰瘍等。 根據我們的衰老理論，衰老就是各器官組織功能衰退導致的，而不同器官組織功能的加速衰退就會導致各種衰老相關疾病。因此，衰老與衰老相關疾病具有共同機制，解決了衰老相關疾病，就可以揭示衰老的關鍵機制，開發延緩衰老新策略。 實驗室研究成果： 我們建立了新型藥物篩選平臺，以動物為研究模型，篩選了大量化合物（主要為臨床用藥、新合成化合物、天然產物提取液）、基因工程改造的益生菌。篩選發現了一系列有望治愈2型糖尿?。▓D1）、腦卒中（圖2）、腸胃潰瘍（圖3）等疾病的候選藥物。 特點如下： 療效好：活性較治療相應疾病的臨床用藥活性高，相同條件下，可更有效降低血糖、治療蛋白尿、減少腦梗死體積、抑制腸胃潰瘍。 靶點新：藥物相應靶點（target）不同于已經發表、各公司正在研發的靶點。同時新發現靶點有可能是導致疾病的真正基因。已知靶點有可能只是導致某些癥狀的表層靶點。 劑量低：相對于現有臨床藥物，我們發現的小分子劑量為其臨床應用劑量的1/400-1/10，因此長期使用副作用將會更低。 有治愈潛力：根據我們的數據，益生菌、小分子可以避免現有臨床藥的毒副作用，比如現有糖尿病治療藥物的肝腎、心臟毒性，并具有保肝護腎、降低動脈粥樣硬化的功能。同時，我們選用的益生菌，本身就具有優化腸道菌群，改善腸胃功能的效果。 數量多：小分子化合物40余種，2020年底至今已申請專利14項。治療性益生菌5種。 適應癥廣：個別小分子、益生菌可同時預防和治療多種疾病。如一種益生菌可治療2型糖尿?。ㄔ?周內顯著降低血糖）、缺血性腦卒中、腸胃潰瘍。這說明經過改造的益生菌，可以分泌穿透大鼠血腦屏障的納米尺度小泡，治療大腦相關疾病。 合作需求： 關于小分子和治療性益生菌，考慮在有生物醫藥產業基礎的高新區建立企業，也希望與大型藥企合作開發藥物。同時，我們可在以上所述研究領域提供技術服務、咨詢服務等。

本項目涉及一種新型的超級糖胺聚糖裂解酶 HCLase. 通過對提取的外周血基因組 DNA 與目的基因 GSTM3 啟動子的甲基化特異 性引物對和探針、內參基因 ALU-C4 的特異性引物對和 Taqman 熒光探針序列， 對處理過的 DNA 進行實時定量聚合酶鏈式（PCR）反應,用甲基化特異性 PCR 205 的方法檢測目的基因 GSTM3 和內參基因 ALU-C4 的閾值循環值，并計算出基 因 GSTM3 甲基化定量值。有助于評估病情、判斷預后及指導治療。

該研究發現RNA病毒感染宿主細胞可誘導表達一種新型自噬受體CCDC50，該自噬受體通過識別K63型泛素化修飾的RNA病毒模式識別受體RIG-I/MDA5（RLR）并介導后者的自噬途徑依賴的降解，從而抑制病毒感染誘導的I型干擾素的產生，幫助機體恢復到靜息狀態，避免過度免疫反應造成的組織損傷和自身炎癥。我校博士后侯盼盼為論文第一作者，郭德銀教授為通訊作者，我校醫學院、附屬第七醫院為第一作者單位。       天然免疫是一種非特異性的宿主抵抗病原微生物入侵的免疫反應,它廣泛存在于機體的絕大部分細胞，被認為是機體抵抗病原體感染的第一道防線。隨著近幾十年的研究，人們對天然免疫系統愈發了解，已經發現并鑒定出天然免疫反應的關鍵調控因子和信號轉導因子，然而某些重要調控因子的結構和功能機制依然不清楚，且這些調控因子的生理和病理作用尚有待于研究。郭德銀教授課題組利用CRISPR/Cas9第二代文庫在免疫細胞中進行了全基因組水平的大規模無偏差篩選，發現了一系列參與天然免疫反應調控的新型基因。進一步的驗證過程中發現CCDC50蛋白在RNA病毒感染下表達量顯著增加且其表達模式和RLR的表達模式一致，提示著CCDC50可能參與調控RLR介導的信號通路活性。為了進一步驗證該觀察結果，該課題組構建了CCDC50條件缺失的小鼠模型，攻毒實驗結果證明缺失CCDC50后，病毒感染條件下，I型干擾素表達上調，其下游的ISGs表達水平也隨之升高，小鼠清除病毒能力增強，肺部組織損傷和炎性浸潤減少，且小鼠存活率增加，從而證明CCDC50在機體水平具有生理學功能。       進一步的機制探究中，該課題組發現CCDC50特異性識別K63泛素化修飾的RLR，并促進激活的RLR的自噬途徑依賴的降解，此機制不同于以往了解較多的K48泛素化依賴的降解調控。該過程的發生并不依賴于常見的自噬受體p62， 因p62缺失后，CCDC50依然可以促進RLR的降解，但CCDC50可與p62協同作用。劉迎芳教授團隊解析了CCDC50分子LIR結構域和LC3復合體的晶體結構，結構分析證明CCDC50中存在一段非典型的LIR基序，該基序可以結合位于LC3的LDS結合位點，將K63泛素化修飾的RLR拉進自噬小體。有趣的是，緊鄰LIR基序，CCDC50有一段MIU基序，該基序可稱為反向UIM基序，體外生化實驗證實CCDC50-MIU可以結合在LC3的UDS位點，進而證明CCDC50是一種新型自噬貨物受體，可以以兩段不同的疏水基序結合在LC3的不同位點。這類自噬貨物受體是首次在生物體內被發現