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人類文明的高度發(fā)展，既帶來了生活的便利與舒適，同時也增添了病菌傳播的機(jī)會。近年 來世界上大規(guī)模傳染性疾病的時有發(fā)生，例如，1996年日本發(fā)生的O-157大腸桿菌感染事件， 2000年日本、韓國、蒙古等國家發(fā)生的口蹄疫事件，2003年我國流行的SARS事件，至今在許 多國家相繼爆發(fā)的禽流感及致人死亡事件，以及霍亂、肺炎、瘧疾、結(jié)核病和肝炎等，都給世 界帶來了震驚和恐慌，也給人類生命財產(chǎn)造成了重大的損失，促進(jìn)了人類對健康生存環(huán)境的追 求。自上世紀(jì)80年代以來，各種各樣的抗微生物材料發(fā)展十分迅速。抗微生物制品在保護(hù)人類 健康、減少疾病、改善生活環(huán)境等方面可以起到綠色屏障的作用。據(jù)CBS調(diào)查，52％的美國民 眾購買日用品時，會注意產(chǎn)品是否抗菌、防霉、防臭的功能。 然而無論是以歐美為代表采用有機(jī)抗菌劑，還是以日本為代表采用無機(jī)銀離子或納米級 二氧化鈦直接混入樹脂基體制備聚合物制品的抗微生物技術(shù)都存在不足。理論而言，作為一種 抗微生物材料不僅應(yīng)該同時對絕大多數(shù)微生物有效，而且不應(yīng)該是溶出性的，否則所制成的飲 水管道、食品包裝膜、飲水機(jī)等都會因人體攝入而造成毒害，不耐洗滌、抗微生物效果持久性 差。另一方面，大多數(shù)有機(jī)抗生素的作用機(jī)理在于影響微生物的新陳代謝，進(jìn)而達(dá)到抑制其生 長繁殖的目的，然而這類抗生素的濫用，將導(dǎo)致微生物抗藥性的增加，會給人類健康帶來更大 的危害。因此新一代基于物理作用而可避免上述抗生素缺點(diǎn)的抗菌劑，如陽離子型抗菌劑，通 過正負(fù)電荷的靜電吸引作用，破壞細(xì)胞膜而殺死微生物，成為抗菌劑的重要發(fā)展方向。 本項目創(chuàng)建了一類高效、廣譜、對人體安全無毒的抗微生物材料，其特點(diǎn)是將特定的陽 離子型功能團(tuán)齊聚物鍵合到應(yīng)用廣泛的大宗樹脂的分子鏈上，成為非溶出型的分子組裝抗菌材 料，經(jīng)久耐洗、持久高效抗菌、抗病毒，克服了現(xiàn)有技術(shù)的缺陷，是抗微生物材料方面一個有 突破意義的發(fā)明。

Abeta 寡聚體是引起阿爾茨海默癥（Alzheimer’s diseases, AD，又稱老年癡呆癥）早期認(rèn)知功能障礙和病理改變的重要因素。本項目為研制識別 Abeta 寡聚體的構(gòu)象特異性單克隆抗體，目的是獲得具有我國自主知識產(chǎn)權(quán)的特異性識別不同來源的（包括體外合成、培養(yǎng)細(xì)胞分泌和腦組織來源）Abeta 寡聚體，對寡聚體的親和力為單體的 100 倍以上。目前，我們已經(jīng)得到幾株分別針對 Abeta 低分子量、高分子量寡聚體和原纖維的單克隆抗體，進(jìn)一步的實驗正在進(jìn)行。 本項目的技術(shù)創(chuàng)新點(diǎn)為：可識別 Abeta 寡聚體多個構(gòu)象性表位。 與同類技術(shù)產(chǎn)品或成果比較：目前國內(nèi)外商品化或處于實驗室研發(fā)階段的淀粉樣Abeta 肽單克隆抗體已經(jīng)有一些報道，但是大部分針對線性表位，不能夠優(yōu)先識別寡聚體。某些實驗室有構(gòu)象特異性的單克隆抗體，但是還沒有明確的早期診斷和治療效果。比如，國內(nèi)外開展 AD 研究常用的單克隆抗體 6E10 和 4D8 等，都是針對線性表位，不能夠滿足特異性識別 Abeta 寡聚體和構(gòu)象特異的蛋白形式。 Abeta 單克隆抗體 NU 系列、NAB61、A11 以及 OC 等是國外報道的同類產(chǎn)品，能夠分別特異性分辨不同分子量范圍的寡聚體、原纖維以及纖維等成分，部分抗體已經(jīng)應(yīng) 用到細(xì)胞實驗和動物實驗，初步證明有良好的抵抗氧化應(yīng)激和改善 AD 轉(zhuǎn)基因動物學(xué)習(xí)記憶行為障礙的作用。我們獲得的單克隆細(xì)胞株具有與國外產(chǎn)品相似的生物學(xué)活性，可為企業(yè)提供大量的不同特異性的單克隆抗體，用于實驗室和臨床研究。

骨肉瘤（osteosarcoma）是一種惡性罕見腫瘤，也叫成骨肉瘤，較常見發(fā)生在20歲以下青少年或兒童的一種惡性骨腫瘤，是兒童和青少年惡性腫瘤死亡率第二高的疾病，僅次于血液疾病。骨肉瘤雖然是一種小眾惡性腫瘤，卻有40多個亞型，發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，發(fā)病原因不清，藥物靶點(diǎn)未知，臨床表現(xiàn)為成熟的成骨細(xì)胞無法正常生長為組織骨細(xì)胞而發(fā)生癌變。骨肉瘤最早的治療手段是外科手術(shù)，采取截肢保命進(jìn)行治療，也有采取化療和放療方法，但5年生存率都極差。目前，國內(nèi)外最先進(jìn)的骨肉瘤治療方法通常采用手術(shù)聯(lián)合化療，可使病人治療后5年生存率有極大改善，提高至60-70%，但治療后極易復(fù)發(fā)，且癌癥轉(zhuǎn)移率高達(dá)80%（其中90%為肺部轉(zhuǎn)移），這導(dǎo)致一旦病人復(fù)發(fā)預(yù)后極差。在過去二十多年里，盡管通過增加化療劑量、變更次數(shù)以及建立美、日、歐多國協(xié)同診療機(jī)制（中國未受邀參與此計劃）等調(diào)整治療方法，但生存率并沒有進(jìn)一步提高。一些新興療法，如基因和免疫療法等，由于個體差異和生物安全性等原因，目前也不能滿足臨床治療要求。因此，本項目針對骨肉瘤開發(fā)小分子靶向藥物，在實驗室所構(gòu)建的自有知識產(chǎn)權(quán)的結(jié)構(gòu)多樣性立體共價鍵抑制劑庫基礎(chǔ)上，通過表型篩選發(fā)現(xiàn)系列新型高選擇性、高親和性骨肉瘤共價鍵抑制劑分子，目前已開發(fā)針對不同亞型骨肉瘤細(xì)胞系SASJ-1，143B， MG63， MMNG/HOS和HOS的選擇性抑制劑，其中一個系列完成動物實驗水平的藥效學(xué)和初步毒性評估，顯示出良好的體內(nèi)有效性和低毒，獲得了與現(xiàn)有上市藥物索拉菲尼（用于轉(zhuǎn)移性腎癌的多把點(diǎn)藥物）在骨肉瘤上更好的藥效（52.9%的體內(nèi)抑制效果）和藥物耐受性，而且還可以進(jìn)一步抑制骨肉瘤的腫瘤遷移。 骨肉瘤約占骨惡性腫瘤的33%，美國每年新增患者約1500名，中國每年新增患者約5000名。 多發(fā)于十幾歲及以下的青少年 發(fā)病隱匿，發(fā)現(xiàn)疼痛或者腫塊時已是中晚期 預(yù)后極差，診斷時出現(xiàn)轉(zhuǎn)移的患者存活率低于30%轉(zhuǎn)移率高達(dá)80%

精氨酸脫亞胺酶（Arginine deiminase，EC 3.5.3.6，ADI）因其可以作為 精氨酸營養(yǎng)缺陷型腫瘤細(xì)胞（如：肝癌、黑素瘤）的靶向治療藥物而受到廣泛關(guān)注。目前，進(jìn)入癌癥臨床研究的僅有支原體來源的 ADI，處于臨床三期試驗。本項目從自然界篩選到產(chǎn)精氨酸脫亞胺酶的變形假單胞菌，在大腸桿菌實現(xiàn) 了該酶的重組表達(dá)，采用該重組 ADI 進(jìn)行體外和小鼠體內(nèi)抗癌活性研究，對肝癌細(xì)胞人肝癌細(xì)胞系 HepG2 和小鼠肝癌細(xì)胞系 H22 有顯著抑制作用?；诤啽沆`敏的 96 孔板高通量篩選模型，篩選在體內(nèi)生理條件下具有較高酶活以及底物親和性的精氨酸脫亞胺酶突變株，采用隨機(jī)突變、定點(diǎn)突變等非理性和半理性的蛋白質(zhì)定向進(jìn)化手段，獲得了最適 pH 由 6.0 提高至 7.0，在生理中性條件下（pH 7.4）酶活力較野生型 ADI 提高了 33 倍以上的 ADI 突變株，比活力為 15－17 U/mg。該改造后的 ADI 的 PEG 化和小鼠實驗正在進(jìn)行中。 

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缺血性腦卒中是人類致死和致殘的主要疾病之一。本課題針對異吲哚酮類化合物進(jìn)行構(gòu)效研究及活性 篩選。已申請 國內(nèi)專利及國際PCT，且已申請美、歐等11國專利并獲7個國家授權(quán)。現(xiàn)已按化藥1.1類開展臨床前研究， 已初步完成合成工藝優(yōu)化、制劑處方與工藝及初步質(zhì)量評價和藥效評價。

一、項目簡介油氣井固井作業(yè)中，強(qiáng)堿性水泥漿濾液大量滲入地層不僅會影響固井質(zhì)量，也會造成產(chǎn)層污染。在油井水泥中添加降失水劑是目前最經(jīng)濟(jì)有效的一種解決方法。其主要作用在于：減少水泥漿的濾失量，提高頂替效率，減少濾液對地層的傷害；防止水泥漿脫水，提高水泥石強(qiáng)度并可防止環(huán)空橋堵，層間竄流。在油井水泥中添加降失水劑是目前最經(jīng)濟(jì)有效的一種解決方法。隨著鉆井技術(shù)的進(jìn)步，給固井作業(yè)提出了更高要求。一般來說，降失水劑的作用機(jī)理有以下幾種觀點(diǎn)：(1)提高水泥漿粘度，使之不宜脫水；(2)提高水泥漿靜切力，一旦靜止即發(fā)生膠凝，既不產(chǎn)生靜壓，又不傳遞外壓；(3)粒度大小分布不同的顆粒材料，堵塞地層空隙或微孔；(4)使水溶性聚合物吸附于水泥顆粒表面，形成吸附水化層，造成水泥顆粒橋接進(jìn)而生成網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)，束縛更多的自由水，堵塞水泥內(nèi)部空隙，降低水泥濾餅的滲透性。(5)通過物理或化學(xué)交聯(lián)使聚合物與無機(jī)物在一定壓力下成膜，阻止水泥漿濾液的濾失。根據(jù)這幾種原理，可作油井水泥降失水劑的只有三種：① 固體顆粒材料，對于這種材料，最初用作降失水劑的是膨潤土，它是以極小的顆粒進(jìn)入濾餅并鑲嵌在水泥顆粒之間，而使濾餅結(jié)構(gòu)致密，滲透率降低，屬于這類材料還有瀝青、石灰石粉、熱塑性樹脂等。均可用作降失水劑，此類產(chǎn)品的主要特點(diǎn)是：降失水效果顯著、具有很好的抗溫性，如磺化的酚醛樹脂，缺點(diǎn)是配伍性差，尤其是對緩凝劑的選擇性很強(qiáng)，另外對水泥漿的稠度影響較大，產(chǎn)品性能對原料品種和質(zhì)量的依賴非常大。② 水溶性高分子聚合物，對于這種材料目前發(fā)展最快，主要原因是，合成聚合物具有高效性，用較小的劑量即可起到相同的天然化合物所起不到的作用。其次，合成聚合物具有既可以提供多種品種和規(guī)模，也可以提供具有多種性能和功能的產(chǎn)品。此外，合成聚合物在質(zhì)量和價格方面的變通性比天然的大，生產(chǎn)的穩(wěn)定性也較強(qiáng)，然而缺點(diǎn)是產(chǎn)品多為液體，粉末固體生產(chǎn)成本相對較高。③ 成膜型水溶性高分子－無機(jī)鹽交聯(lián)體系，此類產(chǎn)品具有優(yōu)良的降失水效果，對水泥漿稠化時間幾乎沒有影響，配伍性很強(qiáng)，特別適用于中、低溫淡水水泥漿，生產(chǎn)成本較低。HMS-1為水溶性聚合物型降失水劑，通過在共聚物中引入具有抗鹽、水化能力強(qiáng)、抗溫的功能基團(tuán)，并通過先進(jìn)的生產(chǎn)工藝得到不同分子量分布的共聚物，從而使產(chǎn)品具有耐溫、抗鹽、對水泥漿稠化時間影響小、對水泥漿具有分散作用的特點(diǎn)。二、市場前景我國于八十年代初期開始對降失水劑進(jìn)行研究和應(yīng)用，發(fā)展速度很快，1986年僅使用59噸，1992年增至857噸，并且需求量逐年增加，使用降失水劑所帶來的保證固井施工安全、保護(hù)油氣層已經(jīng)得到各油田的共識，總公司對降失水劑的使用也越加嚴(yán)格，2003年頒布的新的石油天然氣行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)SY/T 6544-2003對不同固井施工作業(yè)中水泥漿失水性能進(jìn)行了詳細(xì)的規(guī)定，因此生產(chǎn)、開發(fā)油井水泥降失水劑具有廣闊的應(yīng)用市場。三、規(guī)模與投資廣泛適用于陸地、海洋深井、超深井固井作業(yè)，可適用于G級、H級油井水泥，一般加量為5%~9%(BWOC)，可使API失水小于50mL/30min。市場價格約為1.6~1.7萬/噸，主要原材料價格為3000~5000元/噸產(chǎn)品。四、生產(chǎn)設(shè)備投資初期需要一臺可控溫反應(yīng)釜，如有一定經(jīng)濟(jì)基礎(chǔ)可進(jìn)一步購置產(chǎn)品檢測實驗設(shè)備，約6~7萬元。五、效益分析該產(chǎn)品市場價格約為1.6~1.7萬/噸，主要原材料價格為3000~5000元/噸產(chǎn)品，人工、電費(fèi)約200元/噸產(chǎn)品。六、合作方式可以以下兩種方式進(jìn)行：①一次性買斷；②先支付入門費(fèi)然后以賣出產(chǎn)品數(shù)量提成。

一、項目簡介油氣井固井作業(yè)中，強(qiáng)堿性水泥漿濾液大量滲入地層不僅會影響固井質(zhì)量，也會造成產(chǎn)層污染。在油井水泥中添加降失水劑是目前最經(jīng)濟(jì)有效的一種解決方法。其主要作用在于：減少水泥漿的濾失量，提高頂替效率，減少濾液對地層的傷害；防止水泥漿脫水，提高水泥石強(qiáng)度并可防止環(huán)空橋堵，層間竄流。在油井水泥中添加降失水劑是目前最經(jīng)濟(jì)有效的一種解決方法。隨著鉆井技術(shù)的進(jìn)步，給固井作業(yè)提出了更高要求。一般來說，降失水劑的作用機(jī)理有以下幾種觀點(diǎn)：(1)提高水泥漿粘度，使之不宜脫水；(2)提高水泥漿靜切力，一旦靜止即發(fā)生膠凝，既不產(chǎn)生靜壓，又不傳遞外壓；(3)粒度大小分布不同的顆粒材料，堵塞地層空隙或微孔；(4)使水溶性聚合物吸附于水泥顆粒表面，形成吸附水化層，造成水泥顆粒橋接進(jìn)而生成網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)，束縛更多的自由水，堵塞水泥內(nèi)部空隙，降低水泥濾餅的滲透性。(5)通過物理或化學(xué)交聯(lián)使聚合物與無機(jī)物在一定壓力下成膜，阻止水泥漿濾液的濾失。根據(jù)這幾種原理，可作油井水泥降失水劑的只有三種：① 固體顆粒材料，對于這種材料，最初用作降失水劑的是膨潤土，它是以極小的顆粒進(jìn)入濾餅并鑲嵌在水泥顆粒之間，而使濾餅結(jié)構(gòu)致密，滲透率降低，屬于這類材料還有瀝青、石灰石粉、熱塑性樹脂等。均可用作降失水劑，此類產(chǎn)品的主要特點(diǎn)是：降失水效果顯著、具有很好的抗溫性，如磺化的酚醛樹脂，缺點(diǎn)是配伍性差，尤其是對緩凝劑的選擇性很強(qiáng)，另外對水泥漿的稠度影響較大，產(chǎn)品性能對原料品種和質(zhì)量的依賴非常大。② 水溶性高分子聚合物，對于這種材料目前發(fā)展最快，主要原因是，合成聚合物具有高效性，用較小的劑量即可起到相同的天然化合物所起不到的作用。其次，合成聚合物具有既可以提供多種品種和規(guī)模，也可以提供具有多種性能和功能的產(chǎn)品。此外，合成聚合物在質(zhì)量和價格方面的變通性比天然的大，生產(chǎn)的穩(wěn)定性也較強(qiáng)，然而缺點(diǎn)是產(chǎn)品多為液體，粉末固體生產(chǎn)成本相對較高。③ 成膜型水溶性高分子－無機(jī)鹽交聯(lián)體系，此類產(chǎn)品具有優(yōu)良的降失水效果，對水泥漿稠化時間幾乎沒有影響，配伍性很強(qiáng)，特別適用于中、低溫淡水水泥漿，生產(chǎn)成本較低。HMS-1為水溶性聚合物型降失水劑，通過在共聚物中引入具有抗鹽、水化能力強(qiáng)、抗溫的功能基團(tuán)，并通過先進(jìn)的生產(chǎn)工藝得到不同分子量分布的共聚物，從而使產(chǎn)品具有耐溫、抗鹽、對水泥漿稠化時間影響小、對水泥漿具有分散作用的特點(diǎn)。二、市場前景我國于八十年代初期開始對降失水劑進(jìn)行研究和應(yīng)用，發(fā)展速度很快，1986年僅使用59噸，1992年增至857噸，并且需求量逐年增加，使用降失水劑所帶來的保證固井施工安全、保護(hù)油氣層已經(jīng)得到各油田的共識，總公司對降失水劑的使用也越加嚴(yán)格，2003年頒布的新的石油天然氣行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)SY/T 6544-2003對不同固井施工作業(yè)中水泥漿失水性能進(jìn)行了詳細(xì)的規(guī)定，因此生產(chǎn)、開發(fā)油井水泥降失水劑具有廣闊的應(yīng)用市場。三、規(guī)模與投資廣泛適用于陸地、海洋深井、超深井固井作業(yè)，可適用于G級、H級油井水泥，一般加量為5%~9%(BWOC)，可使API失水小于50mL/30min。市場價格約為1.6~1.7萬/噸，主要原材料價格為3000~5000元/噸產(chǎn)品。四、生產(chǎn)設(shè)備投資初期需要一臺可控溫反應(yīng)釜，如有一定經(jīng)濟(jì)基礎(chǔ)可進(jìn)一步購置產(chǎn)品檢測實驗設(shè)備，約6~7萬元。五、效益分析該產(chǎn)品市場價格約為1.6~1.7萬/噸，主要原材料價格為3000~5000元/噸產(chǎn)品，人工、電費(fèi)約200元/噸產(chǎn)品。六、合作方式可以以下兩種方式進(jìn)行：①一次性買斷；②先支付入門費(fèi)然后以賣出產(chǎn)品數(shù)量提成。七、其他該產(chǎn)品主要性能特點(diǎn)：1) 產(chǎn)品外觀為淺黃色液體，無毒、無嗅，不污染環(huán)境。2) 適用于符合API標(biāo)準(zhǔn)的H級、G級油井水泥。3) 加量為5%~9％可使API失水小于50mL/30min，由于引入了新的功能基團(tuán)，因此改變了以往市售聚合物降失水劑類產(chǎn)品過緩凝現(xiàn)象，因而可根據(jù)具體施工要求對產(chǎn)品加量進(jìn)行增減，對水泥漿性能無不利影響。4) 由于產(chǎn)品具有不同分子量分布的特點(diǎn)，因而其自身具有分散性，常規(guī)施工可不加或少加分散劑。5) 與緩凝劑配合使用，可用于井底循環(huán)度為≥120℃的油氣井。6) 具有良好的抗鹽性，可抗飽和食鹽水。

艾滋病病原體 HIV-1 的錨定與侵入主要是膜融合的過程，是由前體加工酶（如 Furin 酶）外膜前體蛋白 gp160 的加工開始的。通過一系列的生化細(xì)胞反應(yīng)啟動病毒膜和細(xì)胞 膜的融合，完成病毒感染過程。抑制 Furin 酶的作用對抑制 HIV-1 病毒侵入人體有重要 意義?，F(xiàn)有的 Furin 酶抑制劑大都在天然大分子的基礎(chǔ)上構(gòu)建，臨床迫切需要分子小且 活性高的人工構(gòu)建的 Furin 酶抑制劑，成為更高效的抗 HIV-1 抑制劑。 本發(fā)明目的在于提供一種分子量小，活性高的抗 HIV-1 抑制劑。本發(fā)明在原有的綠 豆胰蛋白酶抑制劑片斷的基礎(chǔ)上，改變某一些特征位點(diǎn)的氨基酸，用合成的方法得到所 需的粗肽樣品，并用逐步還原-氧化的手段最終得到高純度的樣品，并證明其具有 Furin 酶抑制劑的效果。為治療艾滋病提供一種新的途徑。

2020年3月13日，華東理工大學(xué)藥學(xué)院/上海市新藥設(shè)計重點(diǎn)實驗室李洪林團(tuán)隊和武漢大學(xué)病毒學(xué)國家重點(diǎn)實驗室徐可團(tuán)隊合作，在生物預(yù)印本網(wǎng)站bioRxiv上發(fā)表題為“Novel and potent inhibitors targeting DHODH, a rate-limiting enzyme in de novo pyrimidine biosynthesis, are broad-spectrum antiviral against RNA viruses including newly emerged coronavirus SARS-CoV-2”的研究成果，報道了一類的抗新冠病毒候選藥物和老藥品種。   鑒于老藥來氟米特和特立氟胺已在臨床上廣泛用于類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、狼瘡性腎炎、多發(fā)硬化癥等多種自身免疫性疾病的治療，與糖皮質(zhì)激素、羥氯喹、甲氨蝶呤等免疫抑制劑相比，來氟米特的副作用較少，可長期服用，安全可靠；且此類藥物作用機(jī)制及藥效明確，作為臨床急用，合作團(tuán)隊已建議武漢大學(xué)附屬人民醫(yī)院開展來氟米特在新冠病毒肺炎中度和重癥病人中臨床試驗研究，并已在中國臨床試驗中心完成注冊申請（臨床注冊號：ChiCTR2000030058）。該研究受到了國家重點(diǎn)研發(fā)計劃（2018FYA0900801,2018ZX10101004003001,2016YFA0502304），國家自然科學(xué)基金項目（31922004, 81825020,81772202）及國家“重大新藥創(chuàng)制”科技重大專項（2018ZX09711002）的資助。