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本發(fā)明提供了一種具有ACE抑制功能的魚肉蛋白肽及其制備方法，屬于食品加工技術(shù)領(lǐng)域。本發(fā)明的魚肉蛋白肽制備方法包括：(1)制備去脂的魚肉漿液；(2)調(diào)節(jié)魚肉漿液溫度和pH值1?3，加入胃蛋白酶酶解；(3)調(diào)節(jié)溫度和pH值為6.5?8.0，加復(fù)合蛋白酶酶解；(4)酶解液高溫下保溫后冷至室溫，離心并取上清液通過二步超濾法處理；(5)濾液過柱分離，收集洗脫峰，即得。本發(fā)明方法適于產(chǎn)業(yè)化生產(chǎn)，不添加任何添加劑，制得的魚肉蛋白肽具有優(yōu)異的ACE抑制功能，IC50小于0.34mg/mL，肽中分子量小于1000D的肽比例為95％以上，易吸收，可廣泛應(yīng)用于特需食品和營養(yǎng)食品的制造。

1.痛點(diǎn)問題 自身免疫系統(tǒng)疾病是困擾人類的一大類疾病，醫(yī)學(xué)界對其中很多種疾病的具體發(fā)病原因還所知甚少。目前的治療手段和方法也極其有限，幾乎沒有任何真正的靶向藥物和能夠根治的療法，其治療難度和患者痛苦程度都不亞于癌癥。 IRAK4是固有免疫系統(tǒng)上IL-1家族和TLR家族這兩大信號通路交匯的最重要的節(jié)點(diǎn)。IRAK4和MyD88通過形成復(fù)合物來開啟下游各種與免疫反應(yīng)或細(xì)胞生長相關(guān)的基因表達(dá)。IRAK4與其他激酶不同，它既是下游信號分子的激酶，又同時起到形成復(fù)合物所必需的支架蛋白的作用。雖然，現(xiàn)有技術(shù)已有眾多IRAK4小分子激酶抑制劑，但它們僅可以抑制激酶本身的活性，顯示出中等的效力，無法破壞復(fù)合物的形成來徹底阻斷炎癥反應(yīng)信號的產(chǎn)生。而PROTAC技術(shù)可通過降解靶蛋白同時阻斷IRAK4激酶活性和破壞靶蛋白支架功能，相對于常規(guī)的激酶抑制劑產(chǎn)生更好的抑制炎癥反應(yīng)效果。 2.解決方案 本項(xiàng)成果涉及一類可以降解IRAK4蛋白的小分子降解劑，可以同時消除IRAK4蛋白的激酶功能和支架蛋白功能。相較于小分子抑制劑，該類小分子降解劑有更強(qiáng)的抑制炎癥反應(yīng)的效果。有望用于開發(fā)新型、高效、新機(jī)制的抗炎小分子藥物，同時拓展該類分子在癌癥治療中的作用。 PROTAC是一種具有雙功能的雜合小分子，通過合適的連接鏈將靶蛋白配體與E3泛素連接酶配體連接，促使目的蛋白（POI）與E3連接酶形成三元復(fù)合物，從而使靶蛋白接近泛素化系統(tǒng)，實(shí)現(xiàn)靶蛋白的泛素化，隨后被蛋白酶體的26S亞基識別，最終導(dǎo)致靶蛋白降解。 合作需求 項(xiàng)目合作開發(fā)、落地空間、研發(fā)團(tuán)隊(duì)或第三方資金投入。

項(xiàng)目簡介 乙型病毒性肝炎（viral hepatitis type B）是由乙型肝炎病毒引起的以肝臟病變?yōu)橹鞯囊环N傳染病。慢性乙型肝炎是指乙肝病毒檢測為陽性，病程超過半年或發(fā)病日期不明確而臨床有慢性肝炎表現(xiàn)者。如若得不到及時的治療，將會發(fā)展為肝硬化甚至肝癌。目前乙肝抗病毒藥主要分為核苷類抗病毒藥物以及干擾素，核苷類停藥會復(fù)發(fā)，易產(chǎn)生耐藥性。而干擾素，副作用大，治療藥物極其缺乏。  本項(xiàng)目包括兩部分，其一是以提取分離得到的口山酮類化合物為代表的紫紅獐牙菜化學(xué)成分通過抑制HBsAg和HBeAg表達(dá)等作用實(shí)現(xiàn)抗病毒和保肝作用。 A、1,7-羥基-3,4甲氧基口山酮（1）、當(dāng)藥醇苷（4）和7-O-[α-L-吡喃鼠李糖基-(1→2)-β-D-吡喃木糖基] -1,8-二羥基-3-甲氧基口山酮（5）對HepG2.2.15細(xì)胞HBsAg的表達(dá)呈現(xiàn)出非常強(qiáng)的抑制作用，其抑制率分別為31.74%、25.37%和37.66%，顯著高于陽性對照藥齊墩果酸對HepG2.2.15細(xì)胞HBsAg的抑制率（陽性對照藥齊墩果酸對HepG2.2.15細(xì)胞HBsAg的抑制率為22.58%）； B、7-O-[α-L-吡喃鼠李糖基-(1→2)-β-D-吡喃木糖基] -1,8-二羥基-3-甲氧基口山酮（5）對HepG2.2.15細(xì)胞HBeAg的表達(dá)呈現(xiàn)出最為顯著的抑制作用，其抑制率達(dá)到了31.72%，顯著高于陽性對照藥齊墩果酸對HepG2.2.15細(xì)胞HBeAg的抑制率（陽性對照藥齊墩果酸對HepG2.2.15細(xì)胞HBeAg的抑制率僅為8.27%）。   其二是提取分離的化合物1,7-二羥基-3,4,8-三甲氧基口山酮（ZYC-6）對于DMN誘導(dǎo)的肝纖維化大鼠具有確切的治療作用，通過降低ALT和AST等肝酶活性，經(jīng)由氧化應(yīng)激通路、凋亡通路以及氨基酸調(diào)節(jié)，抗肝纖維化作用和保護(hù)肝臟作用。  ZYC-6對二甲基亞硝胺(Dimethylvinphos，DMN) 模型大鼠肝組織膠原纖維沉積的影響（Masson染色）；A：正常組大鼠；B：模型組大鼠；C：ZYC-6組大鼠；D：陽性藥IFN-α2b組大鼠。應(yīng)用范圍 化合物1,4,5用于抗乙肝病毒和化合物ZYC-6可用于肝纖維化的治療。流行病學(xué)結(jié)果表明，我國每年有超過 120 萬人出現(xiàn)病毒性肝炎發(fā)病，假設(shè)僅僅10%的病人（12萬）接受10000元的抗病毒或抗纖維化等治療，則年銷售額可望達(dá)到12億元。 項(xiàng)目階段 本項(xiàng)目處于臨床前研究階段，有成熟的中藥提取工藝，體外實(shí)驗(yàn)表明化合物1,4,5具有抗乙肝病毒作用。化合物ZYC-6在整體動物模型上具有較好的抗肝纖維化作用和保肝作用，顯著降低ALT、AST和TBIL水平，顯著提高ALB水平，顯著降低羥脯氨酸含量，顯著降低α-SMA和TGF-β1表達(dá)，顯著提高SOD水平同時顯著降低MDA水平，防止GSH耗竭，恢復(fù)GST活性，降低GSH-PX活性，減少DMN代謝氧自由基的產(chǎn)生，顯著抑制肝臟細(xì)胞凋亡，調(diào)節(jié)膽汁酸和氨基酸平衡。5 mg/kg給藥劑量，口服給藥4周，具有顯著抗肝纖維化作用和保護(hù)肝臟作用。

本發(fā)明（小試階段）采用的技術(shù)方案是：將野生型釀酒酵母細(xì)胞內(nèi)的分子伴侶SSA1基因編碼的第483位亮氨酸突變?yōu)樯彼幔玫交蛲蛔冃蚐SA1-YS1酵母細(xì)胞；然后經(jīng)SSA1-YS1酵母細(xì)胞的活化；初始OD值的調(diào)試；制備篩選待測藥物檢測溶液；從第一天起，隔天提取適量SSA1-YS1酵母細(xì)胞懸液稀釋后平板涂布；置于24℃恒溫培養(yǎng)箱中培養(yǎng)3天，再轉(zhuǎn)入4℃冰箱中培養(yǎng)7天，觀察SSA1-YS1酵母細(xì)胞的顏色。 將野生型釀酒酵母細(xì)胞內(nèi)的分子伴侶SSA1基因編碼的第483位亮氨酸突變?yōu)樯彼幔玫交蛲蛔冃蚐SA1-YS1酵母細(xì)胞；然后經(jīng)SSA1-YS1酵母細(xì)胞的活化；初始OD值的調(diào)試；制備篩選待測藥物檢測溶液；從第一天起，隔天提取適量SSA1-YS1酵母細(xì)胞懸液稀釋后平板涂布；置于24℃恒溫培養(yǎng)箱中培養(yǎng)3天，再轉(zhuǎn)入4℃冰箱中培養(yǎng)7天，觀察SSA1-YS1酵母細(xì)胞的顏色。

乙型病毒性肝炎（viral hepatitis type B）是由乙型肝炎病毒引起的以肝臟病變?yōu)橹鞯囊环N傳染病。慢性乙型肝炎是指乙肝病毒檢測為陽性，病程超過半年或發(fā)病日期不明確而臨床有慢性肝炎表現(xiàn)者。如若得不到及時的治療，將會發(fā)展為肝硬化甚至肝癌。目前乙肝抗病毒藥主要分為核苷類抗病毒藥物以及干擾素，核苷類停藥會復(fù)發(fā)，易產(chǎn)生耐藥性。而干擾素，副作用大，治療藥物極其缺乏。 本項(xiàng)目包括兩部分，其一是以提取分離得到的口山酮類化合物為代表的紫紅獐牙菜化學(xué)成分通過抑制HBsAg和HBeAg表達(dá)等作用實(shí)現(xiàn)抗病毒和保肝作用。 A、1,7-羥基-3,4甲氧基口山酮（1）、當(dāng)藥醇苷（4）和7-O-[α-L-吡喃鼠李糖基-(1→2)-β-D-吡喃木糖基] -1,8-二羥基-3-甲氧基口山酮（5）對HepG 2.2.15細(xì)胞HBsAg的表達(dá)呈現(xiàn)出非常強(qiáng)的抑制作用，其抑制率分別為31.74%、25.37%和37.66%，顯著高于陽性對照藥齊墩果酸對HepG2.2.15細(xì)胞HBsAg的抑制率（陽性對照藥齊墩果酸對HepG2.2.15細(xì)胞HBsAg的抑制率為22.58%）； B、7-O-[α-L-吡喃鼠李糖基-(1→2)-β-D-吡喃木糖基] -1,8-二羥基-3-甲氧基口山酮（5）對HepG2.2.15細(xì)胞HBeAg的表達(dá)呈現(xiàn)出最為顯著的抑制作用，其抑制率達(dá)到了31.72%，顯著高于陽性對照藥齊墩果酸對HepG2.2.15細(xì)胞HBeAg的抑制率（陽性對照藥齊墩果酸對HepG2.2.15細(xì)胞HBeAg的抑制率僅為8.27%）。 其二是提取分離的化合物1,7-二羥基-3,4,8-三甲氧基口山酮（ZYC-6）對于DMN誘導(dǎo)的肝纖維化大鼠具有確切的治療作用，通過降低ALT和AST等肝酶活性，經(jīng)由氧化應(yīng)激通路、凋亡通路以及氨基酸調(diào)節(jié)，抗肝纖維化作用和保護(hù)肝臟作用。 ZYC-6對二甲基亞硝胺(Dimethylvinphos，DMN)模型大鼠肝組織膠原纖維沉積的影響（Masson染色）；A：正常組大鼠；B：模型組大鼠；C：ZYC-6組大鼠；D：陽性藥IFN-α2b組大鼠。

聚氨酯指大分子主鏈上含有許多氨基甲酸酯基的高分子化合物。它由二（或多）異氰酸酯與二（或多）元醇通過逐步聚合反應(yīng)生成。聚氨酯是綜合性能優(yōu)秀的合成樹脂之一。由于其合成單體品種多、配方調(diào)整余地大，可廣泛用于涂料、黏合劑、泡沫塑料以及彈性體。 近年來，我們追蹤BASF、Bayer、Rhodia、Henkel、ucb及AIR等公司的技術(shù)進(jìn)展；而且，對國內(nèi)的技術(shù)、生產(chǎn)現(xiàn)狀也非常了解。 幾年來，我們在水性樹脂合成方面進(jìn)行了廣泛的研究：（1）建立了縮聚反應(yīng)分子量控制的理論方法；（2）水性聚氨酯皮革涂飾劑合成；（3）單組分木器漆用水性丙烯酸-聚氨酯分子級雜化體的合成；（4）單組分木器漆用水性聚氨酯樹脂、水性聚氨酯油的合成；（5）雙單組分木器漆用水性聚氨酯樹脂（羥基組分）的合成；（6）工業(yè)烤漆用水性聚酯及醇酸樹脂合成；另外對水可分散多異氰酸酯的合成也進(jìn)行了初步探索。

2020年1月28日，復(fù)旦大學(xué)應(yīng)天雷等團(tuán)隊(duì)在bioRxiv 在線發(fā)表題為“Potent binding of 2019 novel coronavirus spike protein by a SARS coronavirus-specific human monoclonal antibody”的研究，該研究首次報(bào)告SARS-CoV特異性人類單克隆抗體CR3022可以與2019-nCoV RBD有效結(jié)合。CR3022的表位在2019-nCoV RBD中不與ACE2結(jié)合位點(diǎn)重疊。因此，CR3022有潛力被單獨(dú)或與其他中和抗體組合開發(fā)作為候選療法，用于預(yù)防和治療2019-nCoV感染。 該研究們首次報(bào)告SARS-CoV特異性人類單克隆抗體CR3022可以與2019-nCoV RBD有效結(jié)合。CR3022的表位在2019-nCoV RBD中不與ACE2結(jié)合位點(diǎn)重疊。因此，CR3022有潛力被單獨(dú)或與其他中和抗體組合開發(fā)作為候選療法，用于預(yù)防和治療2019-nCoV感染。但是，一些針對SARS-CoV ACE2結(jié)合位點(diǎn)的最有效的SARS-CoV特異性中和抗體（例如m396，CR3014）未能結(jié)合2019-nCoV Spike蛋白。 

本項(xiàng)目采用真空熔鑄方法，解決了 Cu-Cr 合金鑄造產(chǎn)生的成分偏析及組織不 均勻問題，得到的顯微組織細(xì)化、成分均勻化，尤其是合金中 Cr 粒子的細(xì)化問 題，大幅度提高耐電壓強(qiáng)度，同時又能保持銅的高導(dǎo)電性，觸頭的小型化才有實(shí) 現(xiàn)的可能。本方法還能回收利用生產(chǎn)廢料，因此生產(chǎn)工藝更為環(huán)保。而且生產(chǎn)成 本大大降低，性能還有所提高。本項(xiàng)目制備的觸頭材料,性能與國內(nèi)外同類產(chǎn)品 相比,在導(dǎo)電性,均勻性,組織細(xì)化等多方面全面領(lǐng)先。

鬼臼毒素（Podophylltoxin，PT）及相關(guān)木脂素是一類具有顯著細(xì)胞毒性的天然活性物質(zhì)。 其生物活性主要表現(xiàn)為抗腫瘤、抗病毒等，但是由于其毒性太大，限制了其直接作為藥物來使用。為此，對鬼臼毒素進(jìn)行了大量的結(jié)構(gòu)修飾，得到了許多活性化合物，其中上世紀(jì)七十年代中期開發(fā)的Etoposide（VP-16）和 Teniposide（VM-26）及九十年代中期推出的Etopophos（VP-16 的前藥）都作為臨床一線抗腫瘤藥物，廣泛用于小細(xì)胞肺癌、非何杰氏病、急性單核

本項(xiàng)目在大型屋蓋風(fēng)致作用機(jī)理、風(fēng)效應(yīng)分析理論、設(shè)計(jì)風(fēng)荷載確定方法和 屋面系統(tǒng)抗風(fēng)的技術(shù)措施、檢測評價方法等方面取得了以下創(chuàng)新成果：（1） 提出了大跨屋蓋非高斯極值風(fēng)壓分析理論和多模態(tài)耦合風(fēng)振效應(yīng)分析理論 系統(tǒng)構(gòu)建了非定常、非高斯特性的屋面風(fēng)荷載模型，提出了屋蓋非高斯風(fēng)壓時程的概率密度表達(dá)式、多樣本風(fēng)壓極值概率分布模型；提出能夠計(jì)入多模態(tài)參 與的耦合效應(yīng)和結(jié)構(gòu)、風(fēng)荷載、風(fēng)向不確定性的基于概率的高效風(fēng)振計(jì)算方法。 系統(tǒng)建立了屋面風(fēng)荷載和結(jié)構(gòu)風(fēng)效應(yīng)的分析理論。（2） 提出了屋面圍護(hù)結(jié)構(gòu)和大跨承重結(jié)構(gòu)抗風(fēng)設(shè)計(jì)方法提出考慮非高斯極值、相關(guān)性面積折減、風(fēng)向效應(yīng)的圍護(hù)結(jié)構(gòu)風(fēng)荷載計(jì)算方 法，提出了可考慮多模態(tài)風(fēng)振響應(yīng)的多目標(biāo)等效靜風(fēng)荷載分析方法。基于提出的 理論方法和大規(guī)模風(fēng)洞實(shí)驗(yàn)，分析不同結(jié)構(gòu)參數(shù)和風(fēng)荷載參數(shù)下的平面、柱面、 球面、雙坡、鞍型、懸挑等典型屋面圍護(hù)結(jié)構(gòu)全方向極值風(fēng)壓及大跨主體結(jié)構(gòu)的 等效靜風(fēng)設(shè)計(jì)荷載，給出了可供設(shè)計(jì)直接使用的計(jì)算圖表。（3） 提出了改善屋面圍護(hù)系統(tǒng)抗風(fēng)承載力的技術(shù)措施、評價方法以及檢測手段 提出了屋面圍護(hù)系統(tǒng)的材料選擇要求和構(gòu)造設(shè)計(jì)原則；研發(fā)了改善和提高抗風(fēng)承載力的金屬屋面板板型和抗風(fēng)揭部品部件，同時很好地滿足功能及節(jié)能環(huán)保 要求；提出圍護(hù)系統(tǒng)抗風(fēng)揭的實(shí)驗(yàn)室測試方法和現(xiàn)場原位測試方法，及屋面系統(tǒng) 的安全性評價方法。