|
搜索
搜 索
高等教育領域數字化綜合服務平臺
抗肝癌病毒研發
本研究將構建重組溶瘤腺病毒，以期達到治療實體腫瘤（肝癌）的目的。在腫瘤局部，利用溶瘤腺病毒誘導的炎癥引起免疫細胞浸潤。同時病毒可以感染并裂解腫瘤細胞，導致腫瘤相關抗原釋放。而重組溶瘤腺病毒可以同時使被感染的細胞表達免調控融合蛋白PD1CD137L，在活化T 細胞的同時封閉腫瘤表面PD-L1 傳遞的負向信號。最終使得機體的免疫細胞能夠識別腫瘤抗原，并產生特異性抗腫瘤免疫應答，最終達到清除腫瘤的目的。
南京大學
2021-04-14
抗肝癌、黑素瘤藥物－重組精氨酸脫亞胺酶的制備
精氨酸脫亞胺酶（Arginine deiminase，EC 3.5.3.6，ADI）因其可以作為 精氨酸營養缺陷型腫瘤細胞（如：肝癌、黑素瘤）的靶向治療藥物而受到廣泛關注。目前，進入癌癥臨床研究的僅有支原體來源的 ADI，處于臨床三期試驗。本項目從自然界篩選到產精氨酸脫亞胺酶的變形假單胞菌，在大腸桿菌實現 了該酶的重組表達，采用該重組 ADI 進行體外和小鼠體內抗癌活性研究，對肝癌細胞人肝癌細胞系 HepG2 和小鼠肝癌細胞系 H22 有顯著抑制作用。基于簡便靈敏的 96 孔板高通量篩選模型，篩選在體內生理條件下具有較高酶活以及底物親和性的精氨酸脫亞胺酶突變株，采用隨機突變、定點突變等非理性和半理性的蛋白質定向進化手段，獲得了最適 pH 由 6.0 提高至 7.0，在生理中性條件下（pH 7.4）酶活力較野生型 ADI 提高了 33 倍以上的 ADI 突變株，比活力為 15－17 U/mg。該改造后的 ADI 的 PEG 化和小鼠實驗正在進行中。
江南大學
2021-04-11
肝癌“身份指紋”，肝癌早診早治
通過檢測少量血液中ctDNA特定位點甲基化水平，對肝癌進行早期診斷及療效和預后預測的新方法。ctDNA相當于腫瘤細胞釋放到血液中的身份指紋，由于其攜帶有與原發腫瘤相一致的甲基化改變，理論上可以利用ctDNA的甲基化譜對腫瘤進行診斷，這一被稱為“液體活檢”（Liquid Biopsy）的新技術已經成為當前腫瘤研究領域的熱點之一。但是，ctDNA在血液中的含量極微，每毫升血中僅有約20ng，相當于一滴水的一億分之一，并且混雜在更大量的正常游離DNA背景中，在這么微量的ctDNA中檢測單個堿基的甲基化水平，好比在機場和火車站的數百萬人流中找到個別犯罪分子，其難度可想而知。?先后攻克了穩定提取微量ctDNA、提高重亞硫酸鹽轉化效率、靶向甲基化PCR擴增及測序、海量數據的統計學分析處理等一個個技術壁壘，終于從40多萬個候選位點中分別尋找到10個早期診斷和療效相關以及8個預后相關的位點，就像是破獲了肝癌的“身份指紋”，讓早期的肝癌病灶也無所遁形，實現肝癌早診早治技術的關鍵突破。
中山大學
2021-04-13
抗糖尿病/抗AD釩配合物藥物開發
研發背景：糖尿病和老年癡呆癥（Alzheimer’s disease, 簡稱 AD）是目前影響人類健康和社會發展的重大疾病。糖尿病和AD之間存在密切聯系，因此AD也被某些研究者稱為三型糖尿病。目前AD無藥可治；而糖尿病已經有了很多的“血糖控制”藥物。然而，糖尿病的真正危害不是高血糖，而是高血糖相關的糖尿病并發癥。最新的研究表明，目前方式的嚴格血糖控制并不能給大多數病人帶來降低糖尿病并發癥的收益；相反，此類血糖控制可能帶來低血糖和死亡率升高的風險。因此，美國醫師協會(ACP)建議：大多數 2 型糖尿病患者的控制目標應該是糖化血紅蛋白水平在7~8%之間（即平均血糖在8~11mM 范圍）。而這一理想控糖并降低糖尿病并發癥的目標可由釩配合物藥物實現。 抗糖尿病釩配合物曾經在2009年前在美國進入二期臨床研究。但由于美國金融危機影響和當時測試的釩配合物BEOV的潛在腎臟副作用，BEOV的開發在2009年終止。本研究室從2009年通過長期研究，成功解析了釩配合物藥理作用和毒理作用的分子機制，通過理性藥物設計，得到了VOdmada等系列新型具有自主知識產權的配合物，有效解決了以前釩配合物存在的問題。在多種二型糖尿病動物上具有良好的控糖和預防并發癥的療效，并且明顯延長了動物的壽命。而在APPS1動物模型上，則能夠有效抑制淀粉樣蛋白對腦組織的損傷，成功維持動物的記憶和認知水平。 前景預測：VOdmada有望開發成功為I類口服抗糖尿病（而非僅僅控糖）新藥，以及I類口服抗AD新藥。開發策略可根據市場及FDA政策擇優選擇。 成果特點：VOdmada釩配合物抗糖尿病藥物和已有的口服控糖藥物相比。現有藥物均以胰島素及其信號通路為靶點，而釩配合物的抗糖尿病作用則以調節細胞應激響應為起點，發揮多種作用，主要包括：激活Hsp60-PPARγ-AMPK信號轉導，發揮胰島素增敏和促進腦、肌肉、脂肪、肝臟等組織的葡萄糖/脂肪代謝的作用。在此方面，釩配合物的作用相當于現有的藥物二甲雙胍和吡格列酮聯用；調節未折疊蛋白響應，促進Grp78表達，進而發揮保護胰島細胞和促進胰島細 胞恢復的作用；調節線粒體應激，促進Grp75表達，進而發揮保護腦神經細胞作用；減肥和壽命延長作用（藥理分子機制有待闡釋）。
北京大學
2021-02-01
肝癌熒光成像研究
本項目擬研發腫瘤特異熒光增強核酸遞送體系，該體系的制備及產業化將有助于開發原發性肝癌早期診斷的新材料和新方法，提供腫瘤的熒光成像及術中導航的新產品和新思路。
南京大學
2021-04-14
肝癌靶向納米藥物
本項目提供了一種靶向肝癌細胞的納米藥物（LTAG-NPs）。該藥 物以天然多糖搭載臨床廣泛使用的鉑類抗癌藥物，具有合成簡便，成 分友好的特點，通過與肝（癌）細胞發生特異性結合，實現肝癌靶向 效果。藥物在肝部高效富集并在腫瘤細胞中釋藥。因此，LTAG-NPs 在有效抑制腫瘤生長的同時，明顯降低傳統化療藥物強烈的毒副作用， 提高患者順從度和安全性。具有較高臨床應用價值和轉化前景。 體外釋藥實驗表明，在腫瘤細胞環境下，LTAG-NPs 4 小時釋放 藥物超過 20%，6 天藥物全部釋放，既在 6 天內緩慢持續釋藥；藥物 代謝實驗證明，LTAG-NPs 在注射小鼠體內 24 h 后仍保持較高藥物 濃度，具有血液長循環效果；生物分布實驗證明，納米藥物在肝部的 富集是傳統化療藥物的 5-6 倍，明顯降低了在腎臟的積累；對于同時 種有肝異位瘤和肺異位瘤的小鼠，LTAG-NPs 在肝異位瘤的富集量為 肺異位瘤的 2.5 倍，說明具有優異的肝腫瘤靶向能力。體內抑瘤實驗 證明，納米藥物具有與傳統化療藥物相當的抑瘤效果但毒副作用明顯 降低，尤其是明顯降低了腎毒性。大劑量注射傳統化療藥物的小鼠在 5 天內全部死亡，而納米藥物組則保持存活率 100%，且小鼠體重穩 步上升，體征良好。 以上動物實驗全部由醫院完成并進行相關評價
南開大學
2021-04-13
肝癌免疫微環境研究
高志良教授團隊與雙聘教授鄺棟明教授團隊合作，在“十三五”國家科技重大專項和國家自然科學基金重點項目等基金的支持下，發現了PD-L1+肝癌免疫微環境存在高度的異質性。研究證實巨噬細胞和T細胞釋放的炎性介質均參與了PD-L1+肝癌形成，但巨噬細胞同時賦予了PD-L1+肝癌可抵抗傳統化療、T細胞殺傷和免疫檢查點治療的特征。聯合免疫檢查點治療和巨噬細胞功能調控有望成為新型的肝癌治療策略。同時，上述主體研究結論同時在多種人類腫瘤中得到驗證。
中山大學
2021-04-13
一種與肝癌相關的非編碼RNA生物標志物及其應用
肝癌（Hepatocellular carcinoma, HCC）是全球第五大常見的消化道惡性腫瘤，也是全球第三大致死性癌癥。我國肝癌病發率位居全球首位，肝癌已成為嚴重威脅我國人民健康和生命的疾病。由于肝癌的早期診斷缺乏可靠的生物標志物，肝癌患者通常在肝癌晚期才被診斷，其5年生存率僅為15%。目前肝癌診斷主要依賴于影像學檢查或者血液活檢中的甲胎蛋白（AFP）標志物等手段。但這些傳統方法對于癌變早期存在敏感性低、特異性低等局限性，例如，血液活檢中的甲胎蛋白特異性差，且往往到癌癥晚期才能檢測到其含量升高，可能延誤最佳的治療時機。因此亟需找到一種可用于肝癌診斷及預后的可靠的新型液體活檢標志物。 液體活檢為一門新型的檢測技術，越來越受到關注。目前可以作為無創檢測的生物標志物大多數是蛋白質分子和DNA分子，但這些標志物在靈敏度、誤診率和經濟成本高等方面的缺陷導致它們很難被普及。RNA分子在細胞中擁有多個拷貝并且存在多種轉錄調控形態，可以更加準確地反映細胞狀態和癌癥動態發展過程，而且其檢測成本也很低。 過去體液中的RNA標志物研究主要集中在miRNA等小RNA的研究，相對于細胞中大量的長RNA，miRNA的數量要少一個到兩個數量級，因此提供的信息也有限。本項目另辟蹊徑，通過對大量肝癌患者（HCC）、慢性乙型肝炎患者(CHB)和健康個體(HD)進行血漿中非編碼RNA表達譜的高通量測序檢測和分析，發現了一種非編碼RNA，srpRNA (RN7SL1)，的功能結構域可以穩定存在于血液中，并在區分肝癌患者和陰性對照組時具有良好的敏感度和特異性（約90%）。并且，通過在獨立驗證集上的實時熒光定量檢驗（RT-qPCR），該srpRNA (RN7SL1)的功能結構域被證明在 肝癌的診斷及預后方面都具有可靠的臨床表現。
清華大學
2021-02-01
一種與肝癌相關的非編碼RNA生物標志物及其應用
項目成果/簡介:肝癌（Hepatocellular carcinoma, HCC）是全球第五大常見的消化道惡性腫瘤，也是全球第三大致死性癌癥。我國肝癌病發率位居全球首位，肝癌已成為嚴重威脅我國人民健康和生命的疾病。由于肝癌的早期診斷缺乏可靠的生物標志物，肝癌患者通常在肝癌晚期才被診斷，其5年生存率僅為15%。目前肝癌診斷主要依賴于影像學檢查或者血液活檢中的甲胎蛋白（AFP）標志物等手段。但這些傳統方法對
清華大學
2021-01-12
關于多灶肝癌的研究
課題組對六例多灶肝癌患者共34個病灶進行了高深度全外顯子測序，發現多灶肝癌大部分來源于肝內轉移，共享部分突變；進一步的進化樹分析顯示每個病灶又呈現出相對獨立的克隆進化模式，且僅有20%靶向藥物的作用靶點位于進化樹的樹干，即為所有病灶所共有，其中，僅有一位患者的索拉非尼敏感靶點位于進化樹的樹干，提示該患者所有病灶理論上可對索拉非尼治療產生應答，從而揭示了多灶肝癌因克隆進化引起的藥物靶點分布不均的特點，為預防多灶肝癌患者術后復發的精準靶向治療提供了理論依據。 同時，該研究通過轉錄組測序數據首次分析了多灶肝癌免疫微環境的差異，發現即使是同一患者，不同病灶浸潤的免疫細胞成分及數量均存在明顯差異。基于特征性免疫相關基因的表達水平進行無監督聚類分析，可將病灶分為高免疫和低免疫兩種亞型，并觀察到高免疫性腫瘤同時伴有PD1等抑制性免疫分子的高表達，提示此類患者更可能從PD1單抗治療中獲益，為肝癌免疫治療獲益人群的篩選提供了依據。
中山大學
2021-04-13