湖南大學(xué)開發(fā)惡性前列腺癌的新治療方案
來自湖南大學(xué)的張定校團(tuán)隊(duì),聯(lián)合羅斯威爾帕克癌癥研究所的唐定國和劉松團(tuán)隊(duì)在Nature Communications上發(fā)表了題為Intron retention is a hallmark and spliceosome represents a therapeutic vulnerability in aggressive prostate cancer的文章【4】。該研究首次報(bào)道了人前前列腺癌PCa在其發(fā)生發(fā)展(包括臨床治療前后)過程中RNA選擇性剪接的異常圖譜;并揭示剪接體(Spliceosome)小分子抑制劑E7107可以有效地阻礙CRPC的耐藥復(fù)發(fā)和惡性進(jìn)展;提示靶向癌細(xì)胞的剪接體活性是一個(gè)新的治療惡性PCa的臨床策略。值得注意的是,E7107的一個(gè)減毒衍生物H3B-8800目前已經(jīng)開始了在血液癌中臨床實(shí)驗(yàn)(NCT02841540)。基于人臨床PCa的轉(zhuǎn)錄組大數(shù)據(jù),作者評(píng)估了不同惡性程度PCa組織(包括正常組織、原位癌、復(fù)發(fā)CRPC和終端致死性神經(jīng)內(nèi)分泌性前列腺癌(NEPC))中選擇性剪接變異的整體情況,首次發(fā)現(xiàn)該剪接變異的異常程度與PCa的惡性程度密切相關(guān)。結(jié)合生信分析和功能試驗(yàn),作者發(fā)現(xiàn)癌癥的剪接異常主要通過影響相關(guān)基因的轉(zhuǎn)錄本轉(zhuǎn)換(Isoform switch)來調(diào)控PCa的發(fā)生發(fā)展。由于內(nèi)含子保留(IR)在不同的PCa發(fā)生和發(fā)展時(shí)期中呈現(xiàn)一致的上調(diào)變化,且是研究較少的一類AS事件,因此作者針對(duì)IR開展了進(jìn)一步分析。結(jié)果顯示IR是一個(gè)新的PCa惡性進(jìn)展標(biāo)志物,與PCa的侵襲轉(zhuǎn)移能力和耐藥性密切相關(guān)。另外,IR事件在正常胚胎干細(xì)胞和癌癥干細(xì)胞中都明顯增多,表明IR可能調(diào)控PCa的干性。隨后,作者分析了IR的剪接機(jī)制,發(fā)現(xiàn)侵襲性PCa中IR的大幅度增多更可能受反式作用因子的調(diào)控。進(jìn)一步分析發(fā)現(xiàn),IR并不會(huì)導(dǎo)致相關(guān)基因的表達(dá)表達(dá)水平由于NMD(Nonsense-mediated mRNA Decay)而下調(diào),且被保留的內(nèi)含子可能還具有一定的編碼能力,暗示了內(nèi)含子保留IR在PCa中有一定的調(diào)控功能。作為一個(gè)控制雄性器官發(fā)育的關(guān)鍵轉(zhuǎn)錄因子,雄激素受體(Androgen receptor, AR)是PCa的driver基因。通過生信分析和細(xì)胞學(xué)試驗(yàn),作者均發(fā)現(xiàn)AR可以顯著影響PCa的AS圖譜。結(jié)合受AR調(diào)控的AS相關(guān)基因和AR的轉(zhuǎn)錄靶基因,發(fā)現(xiàn)二者之間并沒有明顯聯(lián)系,表明受AR影響的AS調(diào)控機(jī)制和轉(zhuǎn)錄調(diào)控機(jī)制是相對(duì)獨(dú)立的。AS主要受剪接體的調(diào)控,作者分析了274個(gè)編碼剪接調(diào)控因子的基因(Splicing regulatory genes, SRGs)在PCa中的突變情況。結(jié)果發(fā)現(xiàn),絕大多數(shù)SRGs(~90%)的突變頻率處于較低水平(<5%);SRGs在早期PCa中主要發(fā)生基因缺失,而在CRPC中主要發(fā)生基因擴(kuò)增。大約68%的SRGs在PCa不同時(shí)期存在異常表達(dá)現(xiàn)象,且在CRPC中相對(duì)較多,表明侵襲性PCa對(duì)剪接體的異常活性有偏好依賴性。進(jìn)一步分析發(fā)現(xiàn)SRGs可以作為PCa的獨(dú)立預(yù)后因子。以上發(fā)現(xiàn)的臨床價(jià)值在于靶向抑制剪接體的活性可能會(huì)抑制PCa的惡性進(jìn)展。為此,作者利用剪接體的小分子抑制劑發(fā)現(xiàn),癌細(xì)胞比正常細(xì)胞對(duì)E7107更加敏感;且E7107能重編程PCa的AS圖譜,并激活一些抑癌基因的表達(dá)。在轉(zhuǎn)錄水平上,E7107可將CRPC的轉(zhuǎn)錄組逆轉(zhuǎn)到惡性程度較低的原位癌狀態(tài)。最后,通過體內(nèi)移植瘤和MYC-driven PCa小鼠模型試驗(yàn)證實(shí),E7107可以抑制PCa的整體AS水平,并通過促進(jìn)細(xì)胞分化和抑增癌基因相關(guān)通路活性等,最終阻礙目前無藥可愈CRPC的生長。
湖南大學(xué)
2021-04-11