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【發(fā) 明 人】李念光；唐于平；段金廒【摘要】本發(fā)明涉及藥物化學(xué)研究領(lǐng)域，具體涉及一類新型的基于體內(nèi)代謝機(jī)制的燈盞乙素苷元甲基化產(chǎn)物以及它的制備方法和在防治血栓藥物中的應(yīng)用。藥理實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，本發(fā)明提供的燈盞乙素苷元甲基化產(chǎn)物具有較好的溶解性以及抗氧化、抑制細(xì)胞損傷等藥理作用，可開(kāi)發(fā)成新的防治血栓性疾病的藥物。

以2-甲基-6-乙基苯胺（MEA）、甲氧基丙酮、氯乙酰氯和手性催化劑為主要原料，通過(guò)縮合、不對(duì)稱氫化、酰胺化等步驟合成（S）-異丙甲草胺。創(chuàng)新開(kāi)發(fā)出結(jié)構(gòu)新穎的手性雙膦配體催化劑，不對(duì)稱氫化反應(yīng)S/C達(dá)1.12×105，氫化產(chǎn)物 ee%值達(dá)91.4%，反應(yīng)壓力由文獻(xiàn)報(bào)道的4.5-5.5MPa降至3.0MPa，具有活性高、對(duì)映體選擇性好的優(yōu)點(diǎn)；開(kāi)發(fā)出無(wú)溶劑連續(xù)不對(duì)稱催化氫化技術(shù)，將環(huán)流反應(yīng)器與自動(dòng)化控制技術(shù)集成，生產(chǎn)效率高；開(kāi)發(fā)出外消旋阻止技術(shù)進(jìn)行酰胺化，產(chǎn)品ee%值達(dá)88.2%；各步反應(yīng)收率高，總收率達(dá)92.7%（以MEA計(jì)）。擁有2項(xiàng)中國(guó)發(fā)明專利授權(quán).

《美國(guó)國(guó)家科學(xué)院院刊》（ PNAS）在線發(fā)表了清華大學(xué)醫(yī)學(xué)院生物醫(yī)學(xué)工程系和清華-北大生命聯(lián)合中心杜亞楠教授研究組題為“纖維化擴(kuò)展中旁張力信號(hào)介導(dǎo)的肌成纖維細(xì)胞和纖維細(xì)胞通訊”(Matrix-transmitted paratensile signaling enables myofibroblast-fibroblast crosstalk in fibrosis expansion)的研究長(zhǎng)文。該研究應(yīng)用單細(xì)胞力學(xué)刺激和體外仿生模型結(jié)合數(shù)學(xué)模型計(jì)算，系統(tǒng)探究了基質(zhì)材料介導(dǎo)的力學(xué)信號(hào)在細(xì)胞間通訊的時(shí)空作用模式、分子基礎(chǔ)，及其在纖維化發(fā)展蔓延過(guò)程中的作用，為細(xì)胞間力學(xué)信號(hào)介導(dǎo)的成纖維細(xì)胞（FB）-肌成纖維細(xì)胞(MF)互作提供了直接證據(jù)，并將這種纖維化發(fā)展進(jìn)程中基質(zhì)纖維介導(dǎo)的新型細(xì)胞間通訊模式命名為 “旁張力信號(hào)”（Paratensile signaling）。組織器官在受到損傷之后，會(huì)發(fā)生損傷修復(fù)，誘發(fā)組織纖維化。如果沒(méi)有有效的控制措施，慢性纖維化疾病會(huì)最終導(dǎo)致組織硬化，誘發(fā)器官衰竭。有研究表明，在現(xiàn)代社會(huì)死亡病例中有將近50%與組織器官的慢性纖維化相關(guān)，包括此次新冠肺炎，會(huì)伴有肺部纖維化，重癥患者纖維化進(jìn)一步蔓延可導(dǎo)致呼吸衰竭，肺部纖維化也是愈后后遺癥的重要風(fēng)險(xiǎn)因素之一。成纖維細(xì)胞的持續(xù)激活是各類組織纖維化中的主要誘因，在組織器官受到損傷或病毒感染之后，組織內(nèi)的成纖維細(xì)胞FB會(huì)受到“旁分泌因子”（paracrine factors），例如TGF-b，PDGF等誘導(dǎo)，激活分化成為肌成纖維細(xì)胞MF，并分泌大量的細(xì)胞因子及細(xì)胞外基質(zhì)，造成更廣泛的成纖維細(xì)胞激活和組織硬化，進(jìn)而引起組織器官內(nèi)纖維化區(qū)域蔓延。除了感知化學(xué)信號(hào)，部分研究顯示體外細(xì)胞會(huì)導(dǎo)致細(xì)胞外基質(zhì)生物化學(xué)及生物物理性質(zhì)的改變，也有研究表明細(xì)胞能夠感受細(xì)胞外基質(zhì)的物理特性，比如硬度、粘彈性等并作出響應(yīng)。2017年，杜亞楠課題組發(fā)表于《自然·材料》的研究發(fā)現(xiàn)，在肝臟纖維化早期，肝竇內(nèi)皮細(xì)胞可通過(guò)膠原纖維束傳遞力學(xué)信號(hào)激活星型細(xì)胞，導(dǎo)致肝臟纖維化蔓延。但是到目前為止，纖維化進(jìn)展過(guò)程中細(xì)胞外基質(zhì)材料介導(dǎo)的細(xì)胞間力學(xué)通訊的模式是否保守，以及其在組織器官內(nèi)的蔓延模式、相關(guān)分子機(jī)制尚不明確。圖1 組織纖維化擴(kuò)展中旁張力信號(hào)介導(dǎo)的細(xì)胞間機(jī)械通訊示意圖旁張力信號(hào)包含三個(gè)過(guò)程，一、力學(xué)信號(hào)的產(chǎn)生；二、力學(xué)信號(hào)在細(xì)胞外基質(zhì)傳遞；三、周圍細(xì)胞接受力學(xué)信號(hào)刺激作出響應(yīng)。此過(guò)程介導(dǎo)了纖維化區(qū)域在組織內(nèi)的擴(kuò)張蔓延。研究團(tuán)隊(duì)首先在單細(xì)胞和多細(xì)胞水平上，通過(guò)統(tǒng)計(jì)FB和MF細(xì)胞收縮力和互作結(jié)果，顯示細(xì)胞間存在基于膠原纖維化介質(zhì)的細(xì)胞間通訊。為了進(jìn)一步證明細(xì)胞間的機(jī)械通訊行為，團(tuán)隊(duì)建立了基于原子力顯微鏡可通過(guò)膠原纖維對(duì)單細(xì)胞施加可控、細(xì)胞級(jí)別力刺激的研究平臺(tái)，利用該平臺(tái)盡可能去除旁分泌等化學(xué)信號(hào)對(duì)細(xì)胞造成的影響。團(tuán)隊(duì)研究了來(lái)源于不同組織（肝臟、心臟和皮膚）的成纖維細(xì)胞對(duì)于旁張力信號(hào)的響應(yīng)模式，即旁張力信號(hào)作用機(jī)制的三個(gè)過(guò)程：力的產(chǎn)生-力學(xué)信號(hào)在細(xì)胞外基質(zhì)傳遞-臨近細(xì)胞感受力學(xué)信號(hào)作出響應(yīng)；研究發(fā)現(xiàn)距離施力細(xì)胞70微米 之外的細(xì)胞能在1秒之內(nèi)對(duì)旁張力信號(hào)作出響應(yīng)，并且初步證明細(xì)胞表面膠原蛋白受體Integrin/DDR2和機(jī)械力敏感鈣離子通道Pizeo1介導(dǎo)了細(xì)胞間力學(xué)信號(hào)向細(xì)胞內(nèi)生物化學(xué)信號(hào)的轉(zhuǎn)變。 基于實(shí)驗(yàn)現(xiàn)象，團(tuán)隊(duì)進(jìn)一步建立了基于單純旁張力的數(shù)學(xué)模擬計(jì)算方法（Fibroblast - Myofibroblast Populated Collagen Lattice model, FMPCL），利用該數(shù)學(xué)模型可重現(xiàn)體外實(shí)驗(yàn)結(jié)果，包括細(xì)胞力產(chǎn)生、膠原纖維束的聚集及旁張力信號(hào)介導(dǎo)的成纖維細(xì)胞的激活，同時(shí)可預(yù)測(cè)在單細(xì)胞、多細(xì)胞水平下細(xì)胞間作用距離對(duì)于細(xì)胞激活的程度。在細(xì)胞水平研究的基礎(chǔ)上，進(jìn)一步結(jié)合微加工技術(shù)、組織工程手段和報(bào)告基因系統(tǒng)，分別構(gòu)建了可模擬纖維化蔓延界面的體外纖維化灶擴(kuò)展（ fibrotic foci expansion）模型和可模擬心臟纖維化擴(kuò)展的體外仿生模型，并結(jié)合數(shù)學(xué)仿真，發(fā)現(xiàn)在纖維化組織和正常組織交界面（border zone）存在廣泛的MF-BF細(xì)胞間旁張力通訊，導(dǎo)致界面不斷擴(kuò)展、纖維化區(qū)域蔓延。使用激光切割技術(shù)切斷介質(zhì)膠原纖維束，能夠顯著的阻斷纖維化區(qū)域的蔓延。同樣，阻斷細(xì)胞間旁張力通訊能夠抑制體外仿生模型中心臟纖維化的蔓延，證明了旁張力信號(hào)在組織纖維化擴(kuò)展蔓延中不可或缺的作用（圖2）。圖2 纖維化蔓延界面和心臟纖維化仿生體外組織模型和數(shù)學(xué)模型在纖維化蔓延界面體外（A）和數(shù)學(xué)模擬（B）仿生模型中，在未干預(yù)的情況下，纖維化區(qū)域呈現(xiàn)顯著蔓延并伴隨著成纖維細(xì)胞的激活。通過(guò)顯微切割技術(shù)切斷纖維化界面的膠原纖維阻斷旁張力信號(hào)，纖維化蔓延趨勢(shì)得到顯著抑制。同樣在模擬心臟心室壁的組織纖維化模型和數(shù)學(xué)模擬模型中（C），在未干預(yù)情況下均出現(xiàn)顯著纖維化蔓延，但是經(jīng)過(guò)小分子BAPN處理抑制膠原纖維重塑，纖維化區(qū)域的蔓延得到抑制。該研究為細(xì)胞外基質(zhì)材料介導(dǎo)的細(xì)胞間機(jī)械通訊提供了直接證據(jù)，“旁張力”細(xì)胞間通訊模式是對(duì)現(xiàn)有基于生化因子的“旁分泌”信號(hào)機(jī)制的重要補(bǔ)充（見(jiàn)視頻），為纖維化病理研究提供了新視角，為臨床干預(yù)纖維化疾病提供了新思路。清華大學(xué)醫(yī)學(xué)院生物醫(yī)學(xué)工程系教授、北大-清華生命聯(lián)合中心研究員杜亞楠為本論文通訊作者，杜亞楠研究組已畢業(yè)博士劉龍偉、碩士于鴻升為本文的共同第一作者。杜亞楠課題組已畢業(yè)博士趙輝、鄢曉君，在讀博士生龍藝、吳釗釗、尤志峰、周律等對(duì)此項(xiàng)工作有重要貢獻(xiàn)。該研究得到了北京市自然科學(xué)基金、北京市自然科學(xué)技術(shù)委員會(huì)和國(guó)家自然科學(xué)基金的資助。文章鏈接：https://www.pnas.org/content/early/2020/04/30/1910650117?from=groupmessage&isappinstalled=0

該系統(tǒng)采用虛擬現(xiàn)實(shí)技術(shù)，設(shè)計(jì)一種仿真的三維互動(dòng)式的機(jī)車車輛制造、檢修及裝配工藝，并且針對(duì)機(jī)車或車輛段檢修特點(diǎn)，創(chuàng)造出專為檢修和檢修人員培訓(xùn)服務(wù)的專用系統(tǒng)，并在該系統(tǒng)中整合具有國(guó)內(nèi)領(lǐng)先水平的機(jī)車車輛部件檢修質(zhì)量管理系統(tǒng)。在數(shù)字三維仿真工藝子系統(tǒng)中，實(shí)現(xiàn)車輛設(shè)備結(jié)構(gòu)的模擬仿真。采用系統(tǒng)仿真和計(jì)算機(jī)可視化編程技術(shù)在計(jì)算機(jī)里建造所有相關(guān)機(jī)車車輛型號(hào)的整車及部件數(shù)字模型，對(duì)整車車體結(jié)構(gòu)、轉(zhuǎn)向架、牽引傳動(dòng)系統(tǒng)、制動(dòng)系統(tǒng)、列車運(yùn)行控制系統(tǒng)等車載設(shè)備組成、主要功能進(jìn)行仿真。利用鼠標(biāo)（或觸摸屏）與每個(gè)可操作零件進(jìn)行交互，實(shí)現(xiàn)人機(jī)互動(dòng)，電腦按檢修工藝流程，全真展現(xiàn)檢修的每一過(guò)程，檢修人員可以通過(guò)三維實(shí)物過(guò)程的演示及各種參數(shù)提示，決定每一步該做什么，做到什么程度。使學(xué)員在學(xué)習(xí)整車及各部件構(gòu)造、原理的同時(shí)，掌握機(jī)車車輛相關(guān)知識(shí)，同時(shí)對(duì)車輛進(jìn)行各部件檢修和故障處理。 項(xiàng)目主要應(yīng)用范圍： 該系統(tǒng)主要應(yīng)用于鐵路各路局的機(jī)務(wù)部門(mén)、機(jī)車車輛制造廠商以及機(jī)務(wù)段車輛段等相關(guān)部門(mén)檢修人員的培訓(xùn)和檢修。該系統(tǒng)可以提高檢修工藝流程的直觀性、易掌握性，能幫助機(jī)務(wù)部門(mén)的技術(shù)人員避免檢修過(guò)程中漏修、漏檢情況的發(fā)生，有利于檢修人員的培訓(xùn)工作，降低檢修工作對(duì)人員素質(zhì)的要求，全面提高檢修質(zhì)量，及時(shí)發(fā)現(xiàn)安全隱患，避免造成由于各部位、各環(huán)節(jié)、材料、配件消耗情況以及卡死等人為因素，提高成本渠道，節(jié)約檢修成本，降低勞動(dòng)強(qiáng)度，增加各種統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)的準(zhǔn)確性。為管理者提供準(zhǔn)確的決策依據(jù)。     部分系統(tǒng)產(chǎn)品展示： 雙層集裝箱制動(dòng)裝置及車體總成三維實(shí)體設(shè)計(jì) 120型空氣制動(dòng)機(jī)原理模擬系統(tǒng) K6轉(zhuǎn)向架動(dòng)態(tài)拆裝系統(tǒng)（可進(jìn)行360度旋轉(zhuǎn)、縮放以及手動(dòng)人機(jī)交互拆裝）   柴油機(jī)三維模擬仿真及工作原理模擬系統(tǒng)        SK-160轉(zhuǎn)向架三維動(dòng)態(tài)拆裝及檢修模擬系統(tǒng)

本發(fā)明公開(kāi)了一種基于乳腺數(shù)字影像融合技術(shù)的個(gè)性化乳房假體制作方法，該制作方法包括以下步驟：獲取影像數(shù)據(jù)→乳房三維激光掃描+胸部CT掃描→分別進(jìn)行三維激光掃描數(shù)據(jù)及胸部CT數(shù)據(jù)的三維建模→進(jìn)行兩種數(shù)字影像的融合→獲得融合的乳房三維數(shù)字模型→3D打印。該基于乳腺數(shù)字影像融合技術(shù)的個(gè)性化乳房假體制作方法，通過(guò)乳房三維掃描和CT的復(fù)合影像融合，能夠獲得站立位的有著內(nèi)部結(jié)構(gòu)的乳房三維數(shù)字模型。并通過(guò)3D打印技術(shù)打印出個(gè)性化的乳房假體，對(duì)于得到更好的手術(shù)效果，有著很大的作用。解決了既往傳統(tǒng)影像學(xué)方法不能同時(shí)得到站立位的具有清晰乳房?jī)?nèi)部的結(jié)構(gòu)，而只能通過(guò)軟件來(lái)進(jìn)行彌補(bǔ)的問(wèn)題。

本發(fā)明涉及一種基于免疫遺傳算法的模塊化多電平變換器的調(diào)制方法，對(duì)模塊化多電平變換器的優(yōu)化控 制方面的問(wèn)題進(jìn)行研究，優(yōu)化目標(biāo)為模塊化多電平變換器的輸出電流波形最優(yōu)，本發(fā)明結(jié)合模塊化多電平變 換器的結(jié)構(gòu)特點(diǎn)和輸出特性，采用各相上橋臂投入子模塊的數(shù)目表示工作狀態(tài)，對(duì)模塊化多電平的工作狀態(tài) 進(jìn)行優(yōu)化，通過(guò)編碼操作，注入疫苗，親和度計(jì)算，濃度計(jì)算，免疫選擇，交叉操作，變異操作，倒位操作， 經(jīng)過(guò)多次迭代收斂后得到優(yōu)化后的模塊化多電平變換器的輸出電壓階梯波。

本成果基于廉價(jià)易得的功能型離子液體、低共熔溶劑，可從海洋廢棄生物質(zhì)（比如蝦蟹殼，海藻，海帶等）中高選擇性制備甲殼素、殼聚糖、海藻酸等天然多糖高分子化合物，進(jìn)而實(shí)現(xiàn)相應(yīng)化合物的結(jié)構(gòu)性能提升（如抗菌等）或者轉(zhuǎn)化為高附加值衍生產(chǎn)品（如醫(yī)藥用品或者藥物載體等）。該新技術(shù)有望解決傳統(tǒng)酸堿制備方法中水耗高、污染大等問(wèn)題，具備水耗低、污染少、能耗低、流程少等潛在優(yōu)點(diǎn)。此外，新技術(shù)具有良好的拓展性和靈活性，可從蝦蟹殼直接制備甲殼素敷料、繃帶等醫(yī)療用品。 主要技術(shù)特點(diǎn)如下： （1）處理的原料來(lái)源于當(dāng)?shù)氐奈r蟹殼，海帶/海藻等，無(wú)需特別分級(jí)處理。 （2）所得甲殼素收率大于90%，純度大于95%，聚合度可調(diào)，介于400——4000。 （3）所得殼聚糖收率大于90%，純度大于95%，脫乙酰度值大于85%，符合國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)GB 29941-2013。 （4）所得海藻酸收率大于90%，純度大于95%。 （5）可制備得海藻酸基功能材料（膜、纖維、水凝膠、氣凝膠等），具備自愈合、阻燃等特點(diǎn)。