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本發明提供了一種含有長春新堿和噻唑烷化合物ZYF?38的抗癌藥物組合物。本發明可以顯著提高療效。比單組份治療，本藥物組合物具有明顯的協調作用，具有增效作用。藥物聯合使用，可以降低抗性的產生。本發明毒副作用小。

【項目來源】江蘇省中醫藥局項目“抗癌扶正方及拆方有效抗肝癌活性成分的研究“，編號：H05070；江蘇省中醫藥局項目“抗癌扶正方抗肝癌作用及對人肝癌細胞p53、bax、fas基因表達調控作用的實驗研究“，編號：H-023。 【成果鑒定】經江蘇省科技廳組織專家鑒定，達到國內領先水平。 【類   別】中藥新藥六（2）類。 【劑    型】顆粒劑。 【處方來源】全國著名中醫內科學專家、國家級名老中醫、南京中醫藥大學周仲瑛教授的臨床經驗方。基于對肝癌治療長期的理論研究及臨床實踐，項目組認為多因相合，諸如濕熱邪毒、氣滯血瘀、濕濁痰凝等病理因素膠合而成的“癌毒”，是肝癌發生、發展、轉移惡化的關鍵。據此，確立治療肝癌以抗癌扶正為治療大法，強調祛邪為主、扶正固本為輔。抗癌采用抗癌解毒、清熱利濕、理氣化瘀、化痰軟堅等法，扶正以補益氣血，益氣養陰等法。選擇臨床治療常用的藥物及配伍，組成“抗癌扶正方”。 【功能主治】抗癌解毒，清熱利濕，理氣化瘀，化痰軟堅。主治肝癌。 【主要技術指標】該方對HAC小鼠移植性肝癌具有明顯的抑制作用，且呈量-效關系；對移植性肝癌病理組織學觀察和Cmias98A圖象分析表明腫瘤病灶發生壞死，且壞死率與模型組有顯著差異。研究提示了抗癌扶正方的作用機理可能是抑制癌細胞增殖，并可以下調突變型P53和bcl-2基因，增強免疫功能，升高白細胞和脾指數，但對fas基因和癌細胞周期無明顯影響。 【推廣應用前景】原發性肝癌生存期短，發病率高，是世界上嚴重危害人類健康的最常見的十種惡性腫瘤之一。目前，手術切除是首選的治療方法，但此法多適合于亞臨床肝癌和小肝癌，其治愈率亦僅為15%～30%，5年復發率達40%～80%。而且，由于肝癌起病隱匿，缺乏特異性癥狀，發現時多數已是中晚期，故相當一部分患者已失去手術切除機會。姑息性介入手術或化療等療法又有明顯的毒副作用，許多病人難以耐受。因此，中醫藥及其他新技術、新藥物有機結合的綜合治療措施已得到腫瘤治療界廣泛認可。 本項目在全國著名中醫內科學專家、國家級名老中醫、南京中醫藥大學周仲瑛教授的臨床經驗方基礎上，按照《新藥注冊管理辦法》的要求研制成顆粒劑，具有較好的推廣應用價值。 【進展情況】已完成臨床前主要研究工作。

揭示了陽離子聚合物的精確結與其核酸結合、毒性、抑制炎癥、小動物體內分布的關系，從而選擇最佳性能材料來有效抑制RA模型鼠的關節腫脹、滑膜增生和骨質破壞。?通過引入PEG來調節嵌段共聚物納米顆粒表面聚陽離子的密度，來研究顆粒電荷密度與毒性和療效之間的關系（圖4）。發現PEG的引入在降低表面電荷密度的同時，大大減弱細胞毒性，并能夠增加納米顆粒在大鼠模型關節處的積累和滯留時間，提高了材料抑制病癥的效果。這項工作為清除cfDNA材料的結構設計提供了指導。該研究于2020年5月在國際材料綜合學術期刊Advanced Functional Materials發表[4]。       該項目研究從臨床RA病人獲得樣本，從分子和細胞層次揭示了cfDNA與RA的密切關系。進一步運用材料對這種非正常免疫反應的干預，達到抑制RA疾病發展的目的。為RA疾病的診斷和治療提供一個非傳統、顛覆性的新策略。

約 30%的人類腫瘤是由于 ras 原癌基因突變后激活導致 RAS 蛋 白表達水平增高造成的。以 ras 信號通路為靶標的抗腫瘤治療也成為 腫瘤治療學的研究熱點，因此，RAS 已成為公認的篩選抗癌藥物靶 標。2005 年 12 月 20 日美國 FDA 批準的晚期腎細胞癌治療藥物 Nexavar, 其直接靶標就是 Ras&

約 30%的人類腫瘤是由于 ras 原癌基因突變后激活導致 RAS 蛋白 表達水平增高造成的。以 ras 信號通路為靶標的抗腫瘤治療也成為腫 瘤治療學的研究熱點，因此，RAS 已成為公認的篩選抗癌藥物靶標。 2005 年 12 月 20 日美國 FDA 批準的晚期腎細胞癌治療藥物 Nexavar, 其直接靶標就是 Ras 信號途徑，可抑制 Raf/MEK /ERK 信 號傳導通路，直接抑制腫瘤生長。 蘭州大學根據中藥復方等的特性，經過數年艱苦努力，通過大量 高通量篩選分析

針對全谷物雜糧糙米、黑米、青稞米、豇豆、綠豆和紅小豆等難煮、難吃的問題，采用專利技術及裝備對其蒸煮食用品質進行改良，在保持雜糧籽粒天然形態條件下，實現了其與白米一起煮飯的同煮同熟，雜糧不用浸泡、氣味芳香，好吃易煮。雜糧的營養健康價值體現在于主食化，其主食化消費痛點就是難煮、難 吃、難貯藏，本項目成功解決了雜糧與白米煮飯難以同煮同熟的行業痛點問題，滿足了消費者對雜糧食用方便，好吃易煮的需求，產品受到消費者廣泛好評。技術與裝備成果已在企業產業化，交鑰匙工程。 創新要點 經過六年潛心研發，構建了以全谷物雜糧同煮同熟關鍵技術為基礎、產業化裝備為支撐、高食味值中低 GI 全谷物米飯引領的健康主食（米飯）產業體系，實現了全谷物雜糧米飯“比白米飯好吃、像白米樣易煮”。核?技術被陳福溫院士領銜的專家組評定為“國際領先”（農科（中心）評價字[2018]第 95 號），研 究成果獲得了“黑龍江省科技進步一等獎”（證書號：2019-028-02）。同一套裝 備可加工處理多種雜糧，生產自動化、柔性化、環境友好。

共晶技術是提高化合物水中溶解度的有效手段，通過控制分子間相互作用，在不改變化學結構的情況下，改變原料藥的理化性質。本課題合成了3個氨魯米特新共晶，新共晶的水中溶解度與原料相比，均有明顯提高。 一、項目分類 關鍵核心技術突破 二、技術分析 研發背景：氨魯米特（Aminoglutethimide，3-乙基-3-(4-氨基苯基)-2，6-哌啶二酮）是一種腎上腺皮質激素抑制藥及抗腫瘤藥。結構：   氨魯米特的抗癌機理是P450芳香化酶的抑制劑，阻止雄激素轉變為雌激素。進而抑制腫瘤細胞的生長。臨床適應癥是：用于絕經后或卵巢切除后的晚期乳腺癌，對雌激素受體或孕激素受體陽性患者療效較好。用于皮質醇增多癥(柯興綜合征)，抑制腎上腺皮質功能。 需要解決的問題：氨魯米特在水中極微溶解，溶解度約為2mg/ml。屬于微溶物質。不僅影響了藥物的生物利用度，而且嚴重影響該藥物的新藥開發和臨床使用效果。 創新性： 本課題合成了3個氨魯米特新共晶，新共晶的水中溶解度與原料相比，均有明顯提高。新共晶結構見圖1、圖2、圖3。 圖1氨魯米特-3,5-二硝基苯甲酸共晶 圖2氨魯米特-間甲基苯甲酸共晶 圖3 一種氨魯米特+2-硝基苯甲酸 技術先進性：共晶技術是提高化合物水中溶解度的有效手段，通過控制分子間相互作用，在不改變化學結構的情況下，改變原料藥的理化性質。共晶體使活性藥物成分(API)除了物理化學性質外，其流動性、化學穩定性、壓縮性和吸濕性也發生變化。共晶體成為一種潛在的新藥固體形式，有很好的開發和應用前景[1-3]。 推廣應用價值：提高藥物水中溶解度的方法很多，共晶技術是其中比較有效的一種手段，該合成技術不需要特殊條件和設備，成本低、容易實現。具有開發成新藥的市場應用前景。 本課題合成的三個氨魯米特新共晶的溶解度與國外文獻報道氨魯米特共晶溶解度對比情況，見表2。 表2 三個氨魯米特新共晶與國外文獻報道情況對比 化合物名稱 水中溶解度 （mg/mL） 水中溶解度提高倍數（倍） 氨魯米特原料藥 2.025   氨魯米特-3,5-二硝基苯甲酸共晶 (AG-DNBA)# 6.064 3 氨魯米特-間甲基苯甲酸共晶 (AG-m-TA)# 3.660 1.8 氨魯米特-2-硝基苯甲酸共晶 (AG-2-NTA)#   6.0 3 氨魯米特-咖啡因共晶 （AMG-CAF）* 6.0 3 氨魯米特-尼古丁共晶 （AMG-NIC）* 5.5 2.75 氨魯米特-乙酰胺共晶 （AMG-NIC）* 4.8 1.9   注：#是本課題組合成的氨魯米特共晶水中溶解度情況。 *是文獻報道合成的氨魯米特共晶水中溶解度情況[4]。