网上赌场真人发牌-澳门网上赌场空城

環(huán)氧樹脂具有良好的耐腐蝕性、固化收縮率低、機械性能和電性能優(yōu)異等特點,因而廣泛用于涂料、膠黏劑、復(fù)合材料(^及電子封裝材料等領(lǐng)域。然而傳統(tǒng)雙酷A型環(huán)氧材料存在質(zhì)脆、耐熱性不足和使用溫度低等問題,限制了它的應(yīng)用。針對上述問題,本項目的研究工作主要從分子設(shè)計出發(fā)制備了一系列結(jié)構(gòu)可控的多官能環(huán)氧樹脂,FF其中包括超支化環(huán)氧聚合物W及四官能度環(huán)氧樹脂,并將它們添加到雙酷A型環(huán)氧樹脂(DGEBA)中改性。經(jīng)超支化環(huán)氧聚合物改性后,FF材料的拉伸強度、沖擊強度及玻璃化轉(zhuǎn)變濕度(Tg)等性能得到同F(xiàn)F時改善;經(jīng)四官能度環(huán)氧樹脂改性后,材料能夠在Tg大于250°C的同F(xiàn)F時還兼具優(yōu)異的強度和初性。基于這些改性效果,深入研究了結(jié)構(gòu)與FF性能的關(guān)系,并討論了改性機理。本項目的主要內(nèi)容如下: 提出了一種超支化可控聚合的新方法,即利用競爭反應(yīng)得到分子量可控及支化度不變的超支化聚合物。制備了一種可控Tg的超支化聚合物體系。利用競爭聚合反應(yīng)制備了端基為環(huán)氧基的聚厳型超支化聚合物EHBPE。利用競爭反應(yīng)原理制備出四種不同結(jié)構(gòu)的超支化環(huán)氧聚合物。制備了一種髙性能的環(huán)氧均聚材料。制備了一系列新結(jié)構(gòu)四官能度環(huán)氧樹脂。

本項目提出了在釓鎵石榴石（GGG）襯底上直接外延大口徑磁光BiLuIG單晶體的思路，解決我國無大晶格常數(shù)摻雜釓鎵石榴石（SGGG）晶圓片技術(shù)、無鉛液相外延大尺寸BiLuIG晶體圓片的不足，突破純GGG基片上外延超厚（1-20μm）磁光晶體這一難點科學(xué)問題。

項目成果/簡介:農(nóng)產(chǎn)品電商系統(tǒng)可分別在 Web 端、Android 端和 IOS 端三個平臺上部署。電商系統(tǒng)后臺具有充分的數(shù)據(jù)共享、便捷的功能互操作以及良好的可擴展和可維護性等特點，后臺采用 SOA 的架構(gòu)，電商平臺后臺可保證與系統(tǒng)各部分的通信模塊之間具有良好的通信接口并可保證系統(tǒng)各平臺通信的一致性與穩(wěn)定性。平臺采取分層構(gòu)建的方式，應(yīng)用層作為頂層提供統(tǒng)一信息門戶，為客戶提供服務(wù)的窗口，同時也是平臺管理的入口。 支撐層提供搜索服務(wù)，對商品銷售、評論等其他若干保存的數(shù)據(jù)資源進行挖掘分析，以獲得平臺發(fā)展、支持、服務(wù)的可靠的決策依據(jù)，為客戶、平臺管理者提供統(tǒng)一消息、郵件服務(wù)、文檔管理等協(xié)同工作 21支撐的功能。資源層提供為客戶服務(wù)、管理者分析的最基礎(chǔ)的數(shù)據(jù)資源，與基礎(chǔ)層一起作為平臺的基本構(gòu)架環(huán)境，包括數(shù)據(jù)庫服務(wù)器、應(yīng)用服務(wù)器/Web 服務(wù)器、交換機、存儲設(shè)備、計算機網(wǎng)絡(luò)、呼叫中心接入、有無線通訊服務(wù)等。 電商平臺后臺的實現(xiàn)主要分為信息采集、數(shù)據(jù)融合、模型研發(fā)和平臺構(gòu)建四個步驟。

項目成果/簡介: 主要用于解決重度殘疾人的一些日常護理問題。通過在輪椅上加裝一只高精度機械臂，使用機械臂來完成一些重度殘疾患者不能完成的動作，從一定程度上減輕了殘疾人的負擔，提高了生活質(zhì)量。用戶僅僅需要通過特定的表情以及頭部動作就可以控制機械臂抓取物體以及輪椅的運動。多模交互式輪椅機械臂系統(tǒng)主要應(yīng)用于殘疾人的護理。多模交互式輪椅機械臂系統(tǒng)知識產(chǎn)權(quán)類型:發(fā)明專利技術(shù)先進程度:達到國內(nèi)領(lǐng)先水平成果獲得方式:獨立研究獲得政府支持情況:無

獲權(quán)3項國家發(fā)明專利，發(fā)明了基于無芯卷原理的全自動多股簧大型數(shù)控機床，實現(xiàn)了 多股簧的全自動大批量生產(chǎn)。發(fā)明了連續(xù)卷簧裝置，提高了多股簧的加工效率；首次實現(xiàn)了 鋼絲的任意退扭，改善了多股簧的性能。 多股簧機床加工效率提高了 10倍以上，可實現(xiàn)大批量生產(chǎn)。

農(nóng)產(chǎn)品電商系統(tǒng)可分別在 Web 端、Android 端和 IOS 端三個平臺上部署。電商系統(tǒng)后臺具有充分的數(shù)據(jù)共享、便捷的功能互操作以及良好的可擴展和可維護性等特點，后臺采用 SOA 的架構(gòu)，電商平臺后臺可保證與系統(tǒng)各部分的通信模塊之間具有良好的通信接口并可保證系統(tǒng)各平臺通信的一致性與穩(wěn)定性。平臺采取分層構(gòu)建的方式，應(yīng)用層作為頂層提供統(tǒng)一信息門戶，為客戶提供服務(wù)的窗口，同時也是平臺管理的入口。 支撐層提供搜索服務(wù)，對商品銷售、評論等其他若干保存的數(shù)據(jù)資源進行挖掘分析，以獲得平臺發(fā)展、支持、服務(wù)的可靠的決策依據(jù)，為客戶、平臺管理者提供統(tǒng)一消息、郵件服務(wù)、文檔管理等協(xié)同工作 21支撐的功能。資源層提供為客戶服務(wù)、管理者分析的最基礎(chǔ)的數(shù)據(jù)資源，與基礎(chǔ)層一起作為平臺的基本構(gòu)架環(huán)境，包括數(shù)據(jù)庫服務(wù)器、應(yīng)用服務(wù)器/Web 服務(wù)器、交換機、存儲設(shè)備、計算機網(wǎng)絡(luò)、呼叫中心接入、有無線通訊服務(wù)等。 電商平臺后臺的實現(xiàn)主要分為信息采集、數(shù)據(jù)融合、模型研發(fā)和平臺構(gòu)建四個步驟。

近年來隨著智慧城市、高精地圖、無人駕駛等行業(yè)的快速發(fā)展，移動測量系統(tǒng)作為一種高新的測繪地理信息裝備在測繪地理信息生產(chǎn)中的作用也日益突出，是當今測繪領(lǐng)域最前沿的科技之一。該傳統(tǒng)集成了激光掃描儀、工業(yè)全景相機以及定位定姿等多種傳感器，能夠在移動狀態(tài)下實時主動地獲取近景目標的空間坐標、屬性數(shù)據(jù)及實景影像等多種信息。

主要用于解決重度殘疾人的一些日常護理問題。通過在輪椅上加裝一只高精度機械臂，使用機械臂來完成一些重度殘疾患者不能完成的動作，從一定程度上減輕了殘疾人的負擔，提高了生活質(zhì)量。用戶僅僅需要通過特定的表情以及頭部動作就可以控制機械臂抓取物體以及輪椅的運動。多模交互式輪椅機械臂系統(tǒng)主要應(yīng)用于殘疾人的護理。 多模交互式輪椅機械臂系統(tǒng)

華南理工大學(xué)聲學(xué)研究所是國內(nèi)最早（1958年）開展空間聲重放的研究單位。研究領(lǐng)域包括心理聲學(xué)、電聲學(xué)、聲信號處理、室內(nèi)聲學(xué)、音樂聲學(xué)等，特別側(cè)重于雙耳聽覺與心理聲學(xué)、聲場空間信息重放方面的基礎(chǔ)研究。 七十年代末到九十年代末，系統(tǒng)地開展了立體聲、環(huán)繞聲及其重放聲場方面的研究工作。從 2000 年代開始，對空間聽覺與虛擬聽覺重放進行了系統(tǒng)的基礎(chǔ)研究工作。目前已設(shè)計和建立了頭相關(guān)傳輸函數(shù)(HRTF)的快速測量系統(tǒng)。2005年建立了首個中國人受試者的頭相關(guān)傳輸函數(shù)(HRTF)數(shù)據(jù)庫，2009年和2010年分別建立了KEMAR人工頭的近場和超高空間分辨率的HRTF數(shù)據(jù)庫，2010年完成了虛擬聽覺環(huán)境實時繪制系統(tǒng)的研究工作，2015年已建立了中國人受試者樣本的近場HRTF數(shù)據(jù)庫(國際上第一個真人受試者的近場HRTF數(shù)據(jù)庫)。成果“空間聽覺與虛擬聽覺重放的關(guān)鍵技術(shù)及應(yīng)用”獲得2018年度高等學(xué)校科學(xué)研究優(yōu)秀成果獎（科學(xué)技術(shù)）科技進步獎——科技進步類二等獎。 與國內(nèi)知名企事業(yè)單位（如華為、國光電器公司、TCL等）合作開展虛擬聽覺與多通路環(huán)繞聲技術(shù)與產(chǎn)品的研發(fā)，已實現(xiàn)產(chǎn)品產(chǎn)業(yè)化生產(chǎn)。 快速HRTF測量系統(tǒng) 多通路環(huán)繞聲重放系統(tǒng)

Thiotert（研究代號命名YLS004）是浙江大學(xué)藥學(xué)院余露山教授研究開發(fā)的抗腫瘤新藥，研究表明，其同時具有硫氧還蛋白-1（Trx-1）、端粒酶和抗代謝抗腫瘤機制等多靶點協(xié)同增效作用。體內(nèi)外研究結(jié)果表明，Thiotert對結(jié)直腸癌、黑色素瘤和白血病等具有顯著的療效，與多種臨床一線用藥相比在藥效和毒性方面表現(xiàn)出明顯的優(yōu)勢。該新藥已獲得專利授權(quán)（ZL201811003442.6），并獲得國內(nèi)同行專家的高度評價，獲得浙江省重點研發(fā)計劃專項（2020C03045）和中國藥學(xué)會-以嶺生物醫(yī)藥創(chuàng)新基金（2020年）的資助。目前，該候選新藥正在洽談融資擬進行臨床前申報研究。 以下是Thiotert針對硫氧還蛋白-1和端粒酶兩個靶點的相關(guān)材料，其對白血病的研究還在進行中，結(jié)果未整理到該文件。 （一）國內(nèi)外研究現(xiàn)狀和發(fā)展趨勢。 據(jù)2019年1月我國最新的癌癥統(tǒng)計數(shù)據(jù)顯示，2015年（統(tǒng)計數(shù)據(jù)晚3年）我國惡性腫瘤發(fā)病約392.9萬人，死亡233.8萬人，惡性腫瘤死亡占居民全部死因的23.9%。而2018年全球范圍內(nèi)有1810萬癌癥新發(fā)病例和960萬癌癥死亡病例。由于腫瘤的高度異質(zhì)性，一些抗腫瘤藥物只能對某種或是某類腫瘤有效，而且隨著重復(fù)給藥的進行又非常容易耐藥。同時，許多腫瘤特別是耐藥性腫瘤常需要兩種或多種化療藥物聯(lián)合用藥后才能被有效抑制。這說明，這些腫瘤需要從多個靶點同時給藥才能起到良好的抑制療效。因此，針對雙/多靶點協(xié)同的抗腫瘤藥物設(shè)計是抗癌新藥研發(fā)的熱點。   1. 硫氧還蛋白-1及抗癌藥物研究 硫氧還蛋白-1（Thioredoxin-1，Trx-1）是一種促進腫瘤生長，抑制細胞凋亡，能上調(diào)低氧誘導(dǎo)因子HNF-1α和血管內(nèi)皮生長因子VEGF的低分子量的細胞氧化還原蛋白。在乳腺癌、宮頸癌、肺癌、肝癌，結(jié)直腸癌、胃癌和黑色素瘤等腫瘤病人的血液和癌組織中Trx-1的濃度都較正常人體中顯著升高。Trx-1在腫瘤細胞對化療藥物產(chǎn)生耐藥性方面發(fā)揮著重要的作用，如Trx-1含量越高的成人T細胞白血病細胞對阿霉素的敏感性越低，多烯紫杉醇敏感的MCF-7乳腺癌細胞轉(zhuǎn)染Trx-1基因后對多烯紫杉醇耐藥，而敲低膀胱癌和前列腺癌細胞中Trx-1后顯著增加它們對絲裂霉素C的敏感性等。因此，Trx-1靶點是抗腫瘤藥物設(shè)計的熱門靶點。 雖然目前臨床上還沒有針對該靶點的上市新藥，但是已有多個候選新藥正在臨床研究中。比如，由北京大學(xué)研發(fā)的乙烷硒啉正在進行臨床II期研究（登記號CTR20140581），其是通過抑制硫氧還蛋白還原酶進而抑制Trx-1水平，臨床定位胃癌、肺癌和結(jié)腸癌。莫特沙芬釓也是一種針對該靶點的候選新藥，目前正在進行臨床III期，對腦癌具有顯著的療效。金諾芬是一種廣泛用于治療類風濕性關(guān)節(jié)炎的藥物，但研究發(fā)現(xiàn)其可通過Trx-1靶點對多種腫瘤發(fā)揮顯著療效，目前美國同步開展了4個臨床試驗對金諾芬進行抗腫瘤藥效的二次開發(fā)（臨床登記號NCT01419691，NCT01737502，NCT017477798和NCT03456700）。 PX-12（1-甲基丙基-2-咪唑基二硫醚）也是一種能抑制Trx-1的新藥分子，其分子中的二硫鍵是該藥物分子與Trx-1發(fā)生反應(yīng)的關(guān)鍵活性區(qū)域。-Cys-Gly-Pro-Cys-是Trx-1的保守催化位點，其主要通過Cys32和Cys35兩個半胱氨酸殘基發(fā)揮功能。Trx-1能將這兩個半胱氨酸殘基氧化成二硫醚，進而導(dǎo)致Trx-1失活，作用機制如下圖所示。 臨床前研究數(shù)據(jù)表明，PX-12對乳腺癌細胞MCF-7和胃腸道癌如結(jié)直腸癌細胞HT-29具有顯著的抑制作用。I期臨床試驗數(shù)據(jù)顯示，PX-12能劑量依賴性有效降低多種腫瘤病人循環(huán)血液中Trx-1和VEGF水平，并與腫瘤病人的生存期具有明顯的相關(guān)性。按300 mg/m2/天的給藥劑量連續(xù)三天靜脈注射給與腫瘤病人志愿者，病人僅出現(xiàn)了1-2級的副作用，沒有出現(xiàn)3和4級的副作用，報道的副作用為可逆性缺氧和肺炎。以上結(jié)果提示，PX-12不但具有顯著的抑瘤效果，同時臨床副作用很小，顯示良好的抗腫瘤開發(fā)前景。 2. 端粒酶及抗癌藥物研究 端粒位于真核線性染色體末端，其作用是保持染色體的完整性和控制細胞分裂周期。由于“末端復(fù)制問題”、氧化損傷和其他復(fù)制相關(guān)的末端處理事件，端粒在正常體細胞每輪DNA復(fù)制中會逐漸縮短。端粒酶通過在細胞中的線性染色體末端添加六聚體端粒DNA（TTAGGG）重復(fù)來減少端粒縮短。因而，在端粒酶陰性的細胞中，因為端粒縮短，細胞會進行復(fù)制性衰老，但在端粒酶陽性的細胞中，細胞會永生化，有可能發(fā)展為癌癥。除了生殖細胞，干細胞，激活的淋巴細胞外，大多數(shù)正常的人體細胞不具有端粒酶活性，但在約85％至90％的原發(fā)性人類癌癥中幾乎普遍檢測到它。因此，通過抑制端粒酶活性就能抑制腫瘤的無限繁殖，許多的研究致力于尋找有效的端粒酶抑制劑。 國內(nèi)外針對端粒酶抑制劑的研究主要包括4個方面：抑制端粒酶活性，抑制端粒酶的疫苗，抑制端粒酶的病毒，以及破壞端粒完整性。目前，雖然還沒有針對端粒酶的上市藥物，但是已有多個候選藥物正在進行臨床前研究和臨床各期試驗，分別是GRN163L，GV1001，GRNVAC1，G-quadruplex ligands和TERT promoter-driven oncolytic virus等。然而，這些候選藥物都是大分子化合物。 學(xué)術(shù)期刊Cancer Discovery（IF 26.37）報道了一種有效的小分子端粒酶抑制劑6-硫代-2'-脫氧鳥苷（6-thio-2′-deoxyguanosine，6-thio-dG），它可被端粒酶識別，并被整合到從頭合成的端粒中，導(dǎo)致端粒功能障礙，抑制腫瘤增殖（Cancer Discov, 2015, 5: 82-95）。這是至今為止報道的唯一一個小分子端粒酶抑制劑。據(jù)最新的Clarivate Analytics新藥研發(fā)進度網(wǎng)站查詢，預(yù)計6-thio-dG將在2019年第3季度進入臨床I期試驗階段。已有的臨床前研究結(jié)果表明，6-thio-dG對I/O-、BRAF-、EGFR靶向治療難治性腫瘤具有廣泛的抑制作用，尤其對結(jié)直腸癌、肺癌、惡性黑色素瘤具有明顯的療效。特別是，在靶向分子療法中6-thio-dG能透過小鼠血腦屏障，選擇性殺死不可治愈類型兒童腦癌，包括固有橋腦膠質(zhì)瘤，高級膠質(zhì)瘤和高危髓母細胞瘤，表現(xiàn)出非常好的效果。 綜上所述， Trx-1和端粒酶在大多數(shù)腫瘤中的表達都顯著提高，因此針對這兩個靶點的抗癌藥物可能具有廣譜抗癌作用。由于腫瘤的異質(zhì)性，多靶點聯(lián)合用藥對大部分腫瘤特別是耐藥性腫瘤常表現(xiàn)明顯的效果，是臨床化療的主流方案。為此，我們提出了這樣一個假設(shè)，能否將這兩種治療靶點設(shè)計在同一個化合物上，讓它同時具有Trx-1和端粒酶抑制作用，從而達到協(xié)同抑制腫瘤的效果呢？依據(jù)這一個思路，我們前期對PX-12和6-thio-dG母核進行了結(jié)構(gòu)修飾，獲得的新化合物對結(jié)直腸癌和黑色素瘤具有顯著的抑制作用，且經(jīng)評估成藥性好，具有良好的開發(fā)前景。   （二）項目主要研究開發(fā)內(nèi)容、關(guān)鍵技術(shù)及主要創(chuàng)新點。 1.研究成果和研發(fā)內(nèi)容 1.1.已有研究成果 按照上述研究思路，我們設(shè)計了4個目標化合物，結(jié)構(gòu)如下：   對這些化合物初步的性狀研究發(fā)現(xiàn)，它們?yōu)槿榘咨勰瑢廨^為穩(wěn)定。具有良好的溶解度，其中YLS004在水溶液中的溶解度遠大于10 mg/mL，適合做成粉針劑。 體外機制實驗結(jié)果表明，這4個化合物都保留了較好的Trx-1活性抑制作用，其中YLS004的抑制作用與PX-12相當，結(jié)果見表1。同時，YLS002和YLS004保留了與6-Thio-dG的端粒酶逆轉(zhuǎn)錄酶（TERT）抑制作用以及對DNA和端粒的損傷作用，作用略強于對照化合物，見圖1。以上結(jié)果表明，我們設(shè)計的化合物同時保留了Trx-1活性抑制和端粒酶抑制作用，與預(yù)期結(jié)果一致。 表1.  2-脫氧鳥苷類衍生物的Trx-1活性抑制作用 化合物 YLS001 YLS002 YLS003 YLS004 6-thio-dG PX-12 克拉屈濱 IC50（μM） 31.71 9.78 47.73 4.26 >100 2.50 >100   圖1. YLS002和YLS004對端粒酶逆轉(zhuǎn)錄酶（TERT）的抑制以及對DNA和端粒的損傷作用。圖A和B為在人結(jié)腸癌細胞HCT116和黑色素瘤細胞A375上YLS002和YLS004對TERT的抑制作用；圖C為對DNA和端粒的損傷作用。 以6-thio-dG、PX-12和上市結(jié)構(gòu)類似抗癌藥物克拉屈濱（Cladribine）作為陽性對照藥，受試化合物對人結(jié)腸癌細胞HCT116、SW620、HT29和人惡性黑色素瘤細胞A375都具有顯著的抑制作用，特別是YLS004其抑制作用都優(yōu)于陽性對照藥物，而對正常結(jié)腸上皮細胞未表現(xiàn)抑制作用，結(jié)果見表2。而且，YLS004對HCT116和A375細胞的IC50值明顯低于6-Thio-dG+PX-12合用組，見圖2。該結(jié)果表明，YLS004體現(xiàn)了Trx-1和端粒酶抑制的顯著抑瘤協(xié)同作用。 表2.  2-脫氧鳥苷類衍生物的腫瘤細胞生長抑制作用 化合物 IC50（μM） YLS001 YLS002 YLS003 YLS004 6-thio-dG PX-12 克拉屈濱 NCM460 正常結(jié)腸上皮細胞 >1000 >1000 >1000 >1000 >1000 >1000 >1000 HCT116 人結(jié)腸癌細胞 1.27 2.66 21.82 1.09 17.50 34.54 28.45 SW620 人結(jié)腸癌細胞 0.21 1.71 5.43 0.11 >100 1.68 >100 HT29 人結(jié)腸癌細胞 4.55 3.02 7.37 4.24 3.04 3.37 9.44 A375 人惡性黑素瘤細胞 0.60 0.52 3.06 0.37 0.40 2.98 / BGC 胃腺癌細胞 6.09 / / 11.70 >100 / / K562 白血病細胞 9.885 10.134 28.732 15.732 23.342 21.657 7.863 HepG2 肝癌細胞 10~50 <10 10~50 <10 <10 10~50 / A549 肺癌細胞 30.8 13.52 35.79 31.12 33.59 7.43 / MCF7 乳腺癌細胞 / 15.56 / 41.31 >100 >100 >100 Bcap37 乳腺癌細胞 18.24 21.04 35.12 22.77 >100 >100 >100 注：/，表示未進行該組實驗。   圖2. YLS004與6-Thio-dG+PX-12合用組分別對HCT116和A375細胞的抑制作用。 體內(nèi)HCT116裸鼠荷瘤實驗表明，當給藥劑量以相同摩爾數(shù)給藥時，與其他3個受試化合物相比，YLS004具有更好的腫瘤抑制作用，而且顯著優(yōu)于6-thio-dG和PX-12，見圖3。血液生化指標顯示，該劑量下各組都未見明顯的毒性（見工作基礎(chǔ)4，表3）。以上體內(nèi)外的研究結(jié)果表明，YLS004的分子設(shè)計保留了Trx-1和端粒酶抑制作用，藥效上顯示了顯著的雙靶點協(xié)同抑瘤作用。 圖3.  HCT116細胞荷瘤鼠模型給藥過程中各組裸鼠體重和腫瘤體積的變化 此外，我們采用人惡性黑色素瘤細胞A375荷瘤鼠模型進一步研究了YLS004對人惡性黑色素瘤的抑制作用。該實驗以人惡性黑色素瘤的臨床一線用藥達卡巴嗪（Dacarbazine，DITC）為陽性對照藥物（其給藥劑量為20.40 mg/kg，相當于10 mg/kg YLS004給藥劑量摩爾數(shù)的4倍），同時設(shè)置了6-thio-dG + PX-12聯(lián)合用藥組（給藥劑量與10 mg/kg YLS004等摩爾劑量）。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，按摩爾數(shù)計算，YLS004給藥劑量為陽性對照藥DITC給藥劑量的四分之一時，其抑瘤作用都顯著高于DITC，而且其抑瘤作用也顯著高于同摩爾給藥劑量下6-thio-dG和PX-12聯(lián)合用藥組（見圖4）。該結(jié)果表明，YLS004的抑制人惡性黑色素瘤活性要顯著高于臨床一線用藥DITC，而且從大鼠體重來看，雖然給藥初期YLS004組體重下降較快，但是給藥6天后體重開始逐漸升高，到給藥13天后，體重明顯超過DITC組、6-thio-dG和PX-12聯(lián)合用藥組，表明連續(xù)給藥后機體能快速逆轉(zhuǎn)該毒性。此外，從與6-thio-dG和PX-12聯(lián)合用藥組的抑瘤作用和體重變化相比，YLS004比聯(lián)合用藥組抑瘤作用顯著增加，而且毒性更低。在ICR小鼠上以25 mg/kg/天的給藥劑量連續(xù)給藥5天后，僅在造血系統(tǒng)和脾臟發(fā)現(xiàn)了輕微的毒性（見工作基礎(chǔ)7）。以上結(jié)果說明，YLS004的對人惡性黑色素瘤的抑瘤作用和毒性都顯著優(yōu)于6-thio-dG+PX-12兩種藥物的同摩爾劑量物理組合以及臨床一線用藥DITC（4倍摩爾劑量），同樣體現(xiàn)了雙靶點的顯著協(xié)同抑瘤作用。 圖4. YLS004對A375細胞荷瘤鼠模型給藥過程中各組裸鼠體重和腫瘤體積的變化 Trx-1和端粒酶在多種腫瘤細胞中都高表達，它們對腫瘤的發(fā)生和發(fā)展都起著重要的促進作用。本項目設(shè)計的目標分子將Trx-1抑制劑和端粒酶抑制劑的共能基團巧妙的設(shè)計在一起，獲得了同時具有Trx-1抑制和端粒酶抑制作用的全新小分子化合物YLS004，體內(nèi)外實驗結(jié)果都表明其對結(jié)直腸癌和惡性黑色素瘤有非常顯著的抑制作用，且毒性低。大鼠體內(nèi)的藥代動力學(xué)研究數(shù)據(jù)表明，大鼠靜脈注射YLS004后其在大鼠體內(nèi)能生成代謝物6-thio-dG，請見工作基礎(chǔ)6。因此，YLS004的體內(nèi)藥代動力學(xué)過程和藥效作用都符合我們對該類分子設(shè)計的思路，如下圖所示。相關(guān)研究成果已經(jīng)申請國家發(fā)明專利（專利名稱：6-雙硫取代-2’-脫氧鳥苷類化合物及其制備方法和應(yīng)用，專利申請?zhí)?01811003442.6）。     據(jù)2019年1月發(fā)布的癌癥報告，我國2015年（統(tǒng)計報告晚3年）結(jié)直腸癌的發(fā)病人數(shù)是38.7萬人，死亡人數(shù)為21.5萬人。我國是全球胃腸道癌癥的高發(fā)區(qū)，近幾年結(jié)直腸癌的發(fā)病人數(shù)據(jù)估算已經(jīng)遠超該數(shù)值。目前臨床上結(jié)直腸癌的常用治療方案是5-FU聯(lián)合奧沙利鉑或伊立替康，但效果都不佳，特別是對中晚期病人。因此，結(jié)直腸癌新藥的市場前景非常好。惡性黑色素瘤雖然臨床上發(fā)病率較低，但轉(zhuǎn)移性惡性黑色素瘤目前臨床上沒有好的治療手段，一線用藥達卡巴嗪療效有限且毒副作用大。因此，開發(fā)療效好、毒副作用低的結(jié)直腸癌和黑色素瘤治療藥物非常必要，同時也具有廣闊的市場前景。   1.2.研發(fā)內(nèi)容 本項目在前期部分成藥性評價基礎(chǔ)上，將按照新藥臨床前研究指導(dǎo)原則，對候選化合物YLS004開展系統(tǒng)的藥學(xué)、藥效學(xué)、安全性評價、藥代動力學(xué)研究，內(nèi)容如下： （1）藥學(xué)研究：利用正交試驗優(yōu)化YLS004的合成工藝，確定工藝參數(shù)，確定中試工藝研究；開展質(zhì)量研究，制定藥物質(zhì)量標準，并開展化合物的穩(wěn)定性研究；完善YLS004的制劑處方、工藝優(yōu)化、確定制劑生產(chǎn)工藝參數(shù)，進行制劑質(zhì)量標準研究。 （2）作用機制和藥效學(xué)研究：采用重組酶、穩(wěn)定高表達細胞系、基因Knockdown和化學(xué)抑制劑等技術(shù)開展Trx-1和端粒酶雙靶點抑制研究，進一步明確作用機制；按照抗腫瘤新藥藥效學(xué)研究規(guī)范，以5-FU/奧沙利鉑和達卡巴嗪等為陽性藥物，以結(jié)直腸癌細胞和黑色素瘤細胞（包括耐藥株）體外模型以及荷瘤鼠模型和PDX模型，系統(tǒng)研究YLS004對結(jié)直腸癌和黑色素瘤的抑瘤效果，獲得劑量-藥效關(guān)系。 （3）藥代動力學(xué)研究：考察YLS004的代謝穩(wěn)定性以及在動物體內(nèi)的吸收、分布、代謝和排泄等PK特性，考察其對細胞色素P450酶和藥物轉(zhuǎn)運體的影響從而評估可能的藥物相互作用。 （4）一般藥理學(xué)研究：考察在有效劑量下，YLS004對動物的神經(jīng)系統(tǒng)、心血管系統(tǒng)、呼吸系統(tǒng)等的作用。 （5）安全性評價研究：完成急性毒性實驗（大鼠和犬）、長期毒性試驗（6，12個月，大鼠和犬）、溶血性、局部刺激性、過敏性試驗等，評價YLS004可能的毒性；進行毒代動力學(xué)研究。   2.關(guān)鍵技術(shù)： （1）目標化合物的高效合成技術(shù)——針對二硫鍵基團發(fā)展YLS004的綠色高效合成技術(shù)，簡化合成工藝，使用廉價、滿足新藥申報要求的原料，提高合成總收率、減少污染排放，滿足新藥申報要求。 （2）硫氧還蛋白和端粒酶抑制機制和藥效評價技術(shù)——構(gòu)建重組酶、穩(wěn)定高表達細胞系、基因Knockdown等模型研究YLS004對硫氧還蛋白和端粒酶雙靶點抑制的協(xié)同作用機制，評價量效關(guān)系。   3. 主要創(chuàng)新點 （1）該項目通過巧妙的分子設(shè)計，使得Trx-1和端粒酶兩個熱門抗癌藥效靶點在一個分子上同時實現(xiàn)抑制，在細胞和動物模型上獲得了對結(jié)直腸癌、惡性黑色素瘤等腫瘤效果顯著的目標化合物YLS004，其藥效明顯優(yōu)于而毒性明顯低于在研的Trx-1抑制劑、6-thio-dG以及臨床一線用藥。 （2）YLS004具有全新分子結(jié)構(gòu)，已申報國家發(fā)明專利（6-雙硫取代-2’-脫氧鳥苷類化合物及其制備方法和應(yīng)用，專利申請?zhí)?01811003442.6）和PCT（美國）專利，具有完全自主知識產(chǎn)權(quán)。