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國(guó)內(nèi)外技術(shù)發(fā)展現(xiàn)狀與趨勢(shì)：日本小野藥品工業(yè)公司(Ono)開(kāi)發(fā)的手術(shù)時(shí)心動(dòng)過(guò)速性心律失常(心房纖維性顫動(dòng)、心房撲動(dòng)及竇性心動(dòng)過(guò)速)治療藥Onoact (蘭地洛爾，landiololhydrochloride)注射劑于7 月5 日獲得厚生省核準(zhǔn)函，2002 年9 月在日本首次上市。國(guó)內(nèi)無(wú)該藥的相關(guān)專(zhuān)利及行政保護(hù)，開(kāi)發(fā)該品不存在知識(shí)產(chǎn)權(quán)問(wèn)題。鹽酸蘭地洛爾與同類(lèi)藥艾司洛爾相比，具有以下優(yōu)勢(shì)：1、心臟選擇性更高：體外研究顯示，蘭地洛爾的β1/β2 值為255，艾司洛爾為33，心臟選擇性約為艾司洛爾的8 倍；2、起效更迅速：Junichi 等人的實(shí)驗(yàn)表明，靜脈注射3mg/kg 劑量的蘭地洛爾在30 秒內(nèi)可產(chǎn)生減緩心率作用，而5mg/kg的艾司洛爾在2 分鐘內(nèi)才能起效；3、作用時(shí)間更短：蘭地洛爾減緩心率作用的持續(xù)時(shí)間為4 分鐘左右，而艾司洛爾約為9 分鐘；4、副作用更小：資料顯示，艾司洛爾最主要的不良反應(yīng)為是低血壓，注射時(shí)低血壓發(fā)生率為63%，停止用藥后持續(xù)低血壓發(fā)生率為80%。而蘭地洛爾不良反應(yīng)發(fā)生率為15.6%，低血壓的發(fā)生率為11.7%，較艾司洛爾更為安全。艾司洛爾是臨床上使用的第一個(gè)超短效、選擇性的第二代β1-受體阻滯劑。鹽酸蘭地洛爾則是在艾司洛爾基礎(chǔ)上進(jìn)行結(jié)構(gòu)改進(jìn)而獲得的新化合物。無(wú)論是從療效還是安全性來(lái)說(shuō)，蘭地洛爾均比艾司洛爾更具優(yōu)勢(shì)，可作為艾司洛爾的換代產(chǎn)品。技術(shù)的特色和創(chuàng)新突破點(diǎn)：本技術(shù)提供一種鹽酸蘭地洛爾的優(yōu)化工藝。技術(shù)改造包括：環(huán)氧氯丙烷取代3-氯-1, 2 丙二醇；產(chǎn)物1 替代原料Ⅱ制2；羰基二咪唑替代原料IV 等關(guān)鍵技術(shù)。新方法降低了合成成本，利于工業(yè)化生產(chǎn)。本技術(shù)提供并完成整體工藝和操作相對(duì)簡(jiǎn)單、產(chǎn)物收率高、生產(chǎn)成本低的鹽酸蘭地洛爾的實(shí)驗(yàn)室公斤級(jí)優(yōu)化及實(shí)驗(yàn)級(jí)工業(yè)合成的中試方應(yīng)用范圍生物醫(yī)藥。 鹽酸蘭地洛爾從療效和安全性來(lái)說(shuō)比艾司洛爾更具競(jìng)爭(zhēng)優(yōu)勢(shì)，可作為艾司洛爾的換代產(chǎn)品；本品心臟選擇性更高，起效更迅速，作用時(shí)間更短，副作用更小，因此該項(xiàng)目的產(chǎn)業(yè)化將會(huì)給企業(yè)帶來(lái)豐厚的利潤(rùn)。

 該項(xiàng)目的核心技術(shù)2011年在教育部組織的技術(shù)成果鑒定會(huì)上被專(zhuān)家組評(píng)為“達(dá)到世界先進(jìn)水平”。同時(shí)，本團(tuán)隊(duì)與南車(chē)青島四方機(jī)車(chē)車(chē)輛股份有限公司密切合作，將該技術(shù)延伸到動(dòng)車(chē)組的全生命周期管理研究與開(kāi)發(fā)中，已取得階段性成果，在2012年成功獲批科技部“十二五”863制造業(yè)信息化重大科研立項(xiàng)入庫(kù)，并成為首批啟動(dòng)項(xiàng)目。

腫瘤細(xì)胞的多藥耐藥性（MDR）是造成多數(shù)臨床治療腫瘤失敗的主要原因，因此，尋找合適的MDR逆轉(zhuǎn)劑是腫瘤治療急需解決的主要問(wèn)題之一。甲酰阿地咪為本課題組在合成具有四氫吡咯并吲哚骨架的抗MDR活性天然產(chǎn)物乙酰阿地咪時(shí)發(fā)現(xiàn)的天然產(chǎn)物衍生物，其生物活性研究表明，甲酰阿地咪及其藥學(xué)上可接受的鹽作為化療增敏劑與其它抗腫瘤藥物如阿霉素、長(zhǎng)春新堿等聯(lián)用，可表現(xiàn)出高于天然產(chǎn)物乙酰阿地咪的逆轉(zhuǎn)活性，是具有重要臨床應(yīng)用前景的藥物候選物。該項(xiàng)目發(fā)展了一種迄今為止最為高效且具有工業(yè)化生產(chǎn)潛力的甲酰阿地咪的合成新方法，從色氨酸衍生物出發(fā)，僅需9步就能以30%的總收率完成甲酰阿地咪的全合成，同時(shí)，通過(guò)該方法可以11步20%的收率完成天然產(chǎn)物乙酰阿地咪的合成，較此前報(bào)道的方法有了顯著改善（Danishefsky小組：10步，10%的收率；Kawasaki小組：12步，10%的總收率；本課題組發(fā)展的一代合成方法：20步，2%的總收率），為該藥物候選物后繼的臨床前研究奠定了堅(jiān)實(shí)的物質(zhì)基礎(chǔ)。此外，我們還發(fā)現(xiàn)了一種基于銀促進(jìn)的傅克反應(yīng)來(lái)高效構(gòu)建C3α-位為不同類(lèi)型芳基取代的四氫吡咯并吲哚骨架的新方法，并獲得了幾個(gè)對(duì)多種腫瘤細(xì)胞都表現(xiàn)出微摩爾級(jí)別活性的藥物先導(dǎo)化合物。

鹽地堿蓬是一種肉質(zhì)鹽生植物，在濱州、東營(yíng)兩地市的黃河三角洲海岸鹽 漬區(qū)分布廣泛，開(kāi)發(fā)潛力十分可觀。 （1）堿蓬紅色素的提取及應(yīng)用 以鹽地堿蓬為原料，采用微波輔助法提取鹽地堿蓬紅色素。與傳統(tǒng)的浸提青島農(nóng)業(yè)大學(xué)科技成果介紹 2017 －47－ 法相比，微波輔助提取色素具有時(shí)間短、耗能低、提取率高等優(yōu)點(diǎn)。該色素可 初步應(yīng)用于面條、饅頭的制作、飲料的開(kāi)發(fā)、香腸制品、酸奶中，是一種優(yōu)質(zhì) 天然食物色素原料。 （2）堿蓬超微粉的研發(fā)及應(yīng)用 利用超微粉碎機(jī)對(duì)干燥后的堿蓬原料進(jìn)行粉碎，得出最佳的粉碎工藝。根 據(jù)前期試制產(chǎn)品情況，不同粒徑的堿蓬超微粉應(yīng)用范圍不同，>200 目的堿蓬超 微粉顆粒粒徑很小，可以用于添加到面包、果凍、蛋糕、冰激凌等要求口感細(xì) 膩的食品中；100-200 目的堿蓬超微粉可以用于堿蓬軟糖、沖調(diào)性堿蓬粉等食品 中，增加產(chǎn)品營(yíng)養(yǎng)，改善味道；<100 目的堿蓬超微粉可以用作動(dòng)物飼料，具有 增強(qiáng)體質(zhì)，提高抗病能力，促生長(zhǎng)的作用。 （3）堿蓬面食開(kāi)發(fā) 以面粉為主要原料，鹽地堿蓬漿、汁、粉為添加輔料，研發(fā)多種堿蓬面食 產(chǎn)品，包括堿蓬饅頭、堿蓬面條、堿蓬面包、堿蓬餅干等。以白面與堿蓬原料 2:1 和面計(jì)算，各種面食產(chǎn)品中主要營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)增加 10%-60%，無(wú)機(jī)鹽增加幾倍到 幾百倍，除了補(bǔ)充了小麥面粉缺少的氨基酸外，一般氨基酸增加 10%以上，賴(lài)氨 酸增加 25%。在生產(chǎn)中也可以用不產(chǎn)生熱量的甜味劑代替白砂糖，生產(chǎn)低熱量的 堿蓬面食。堿蓬具有抗癌、減肥、降低膽固醇等作用，使堿蓬面食適合各年齡 段的人群食用。 （4）速成低鹽堿蓬醬菜的研制 以鹽地堿蓬為主料，經(jīng)選料、切菜、脫鹽、配料、醬制、裝袋、抽真空包 裝、巴氏殺菌等工藝，研制出了色香味俱全、經(jīng)久耐保藏的速成低鹽醬菜。該 項(xiàng)產(chǎn)品含鹽量低于 5%，醬制時(shí)間短于 5 天，主要突出快速、低鹽、不含人工防 腐劑的特點(diǎn)，符合當(dāng)前食品工業(yè)發(fā)展的新潮流。速成低鹽堿蓬醬菜原料資源豐 富，價(jià)格低廉，生產(chǎn)周期極短，工藝簡(jiǎn)單易掌握，投資成本小，經(jīng)濟(jì)效益高。 （5）速凍調(diào)理堿蓬蔬菜產(chǎn)品的工藝研發(fā) 將新鮮堿蓬采摘后進(jìn)行挑選、鹽水浸泡清洗、切分、熱水燙漂冷卻、瀝水 干燥、成型后進(jìn)行凍結(jié)，主要通過(guò)玻璃化冷凍技術(shù)、液氮速凍等技術(shù)生產(chǎn)堿蓬 高端速凍產(chǎn)品，前期試研發(fā)階段確定了堿蓬最佳的燙漂溫度、燙漂時(shí)間和冷凍 條件，速凍后堿蓬中的營(yíng)養(yǎng)成分和色澤沒(méi)有明顯的變化，最大限度的保持了堿青島農(nóng)業(yè)大學(xué)科技成果介紹 2017 －48－ 蓬品質(zhì)，市場(chǎng)前景十分看好。