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項(xiàng)目成果/簡(jiǎn)介:本發(fā)明涉及基因工程領(lǐng)域，具體地，本發(fā)明涉及一種豇豆胰蛋白酶抑制劑基因、及其應(yīng)用、大量制備豇豆胰蛋白酶抑制劑的方法。如上所述本發(fā)明的發(fā)明人首先利用pcr反應(yīng)從豇豆基因組dna中直接獲得cpti基因(cpti基因不含有內(nèi)含子)，然后優(yōu)化改造所述cpti序列，改造后的序列在大腸桿菌中的表達(dá)量和表達(dá)比活性都有顯著改進(jìn)。

南方科技大學(xué)生物系兼職教授、美國(guó)科學(xué)院院士鄧興旺聯(lián)合北京大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院副研究員朱丹萌課題組，揭示了HY5(ELONGATED HYPOCOTYL 5)在光下可通過蛋白-蛋白直接互作增強(qiáng)BIN2 （BRASSINOSTEROID-INSENSITIVE 2）的激酶活性，抑制幼苗下胚軸伸長(zhǎng)。相關(guān)論文以“Modulation of BIN2 kinase activity by HY5 controls hypocotyl elongation in the light”為題發(fā)表在《自然-通訊》（Nature Communications）上。 這項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)了HY5調(diào)控下胚軸伸長(zhǎng)的新方式，揭示了其介導(dǎo)的BR信號(hào)抑制機(jī)理，為GSK3β激酶活性調(diào)控研究提供了新視角，或可為今后HY5蛋白的定向改造提供氨基酸位點(diǎn)信息。這項(xiàng)研究是研究團(tuán)隊(duì)繼發(fā)現(xiàn)光形態(tài)建成抑制因子COP1抑制BIN2活性來促進(jìn)暗形態(tài)建成的非經(jīng)典功能 (Ling et al., 2017, PNAS)之后的又一新發(fā)現(xiàn)，并再次揭示光信號(hào)途徑重要因子“技多不愁”的有趣現(xiàn)象。

本發(fā)明公開了一種植物株系相關(guān)蛋白PROG2及其編碼基因與應(yīng)用。本發(fā)明所提供的植物株系相關(guān)蛋白PROG2為如下a1)或a2)或a3)：a1)氨基酸序列是序列表中序列2所示的蛋白質(zhì)；a2)在序列表中序列2所示的蛋白質(zhì)的N端和/或C端連接標(biāo)簽得到的融合蛋白質(zhì)；a3)將a1)或a2)所示的蛋白質(zhì)經(jīng)過一個(gè)或幾個(gè)氨基酸殘基的取代和/或缺失和/或添加得到的與植物株型相關(guān)的蛋白質(zhì)。實(shí)驗(yàn)證明，植物株系相關(guān)蛋白PROG2對(duì)調(diào)控水稻株型和產(chǎn)量具有非常重要的作用，在培育高產(chǎn)水稻新品種中具有廣闊前景。

西安科技大學(xué)自 2003 年開始就對(duì)蛋白質(zhì)塑料進(jìn)行了研究，隨后將超細(xì)煤粉作為功能填料引入其中，對(duì)不同變質(zhì)程度的煤、煤的氧化預(yù)處理、灰分含量等對(duì)復(fù)合材料的影響進(jìn)行了系統(tǒng)性研究。目前此項(xiàng)技術(shù)已經(jīng)成熟，獲批發(fā)明專利一項(xiàng)。

傳統(tǒng)的抗腫瘤藥物，如烷化劑、鉑類試劑、作用于核酸合成的藥物、作用于微管蛋白合成 的藥物等，一般存在毒性較大、選擇性較低等問題，因此，研究尋找安全有效、選擇性較好的 靶向性抗腫瘤藥物具有重大的科學(xué)意義和巨大的社會(huì)價(jià)值。 組蛋白去乙?；?(Histone Deacetylase，HDAC) 是治療腫瘤的新靶標(biāo)，其抑制劑 Vorinostat (SAHA) 和Romidepsin (FK228) 已分別于2006年和2009年經(jīng)美國(guó)FDA批準(zhǔn)上市用于治 療表皮T細(xì)胞淋巴瘤；該類抑制劑顯示出良好的腫瘤治療效果及較小的毒副作用，是目前最具 前景的抗腫瘤藥物之一。 本項(xiàng)目綜合運(yùn)用分子動(dòng)力學(xué)模擬、計(jì)算機(jī)輔助藥物設(shè)計(jì)、化學(xué)合成、藥理學(xué)活性測(cè)試等 方法，通過“設(shè)計(jì)－合成/修飾－測(cè)試”的多次循環(huán)，開發(fā)了一系列結(jié)構(gòu)新穎的四氫-γ-咔啉骨 架的HDAC抑制劑。該類抑制劑可以有效抑制HDAC總酶及HDAC1的活性，多個(gè)化合物的酶 活性都低于50 nM；并且，該系列多數(shù)化合物對(duì)Hela、A549、HCT116、K562、MCF-7等腫瘤細(xì) 胞株表現(xiàn)出比陽性對(duì)照藥物SAHA更高的活性，多個(gè)化合物對(duì)所測(cè)腫瘤細(xì)胞株的抑制活性低于 1 μM，而對(duì)于人類正常細(xì)胞無抑制活性；在動(dòng)物模型試驗(yàn)中，代表性化合物對(duì)接種Lewis肺癌 荷瘤小鼠模型表現(xiàn)出良好的治療效果，且沒有觀察到明顯的體重變化和毒性反應(yīng)。因此，該類 HDAC抑制劑可以作為藥物先導(dǎo)化合物用于制備抗腫瘤藥物，為廣大腫瘤病患者帶來福音，也 向開發(fā)我國(guó)具有自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)的抗腫瘤藥物邁進(jìn)一步。 

由于環(huán)境污染的加劇及石油基資源的日益短缺,基于可再生資源的生物材料日益受到重視。大豆蛋白質(zhì)是豆油產(chǎn)業(yè)的副產(chǎn)物,是一種來源豐富的可再生植物資源,也是一類添加增塑劑后可熱塑成型的天然高分子材料。然而,單獨(dú)由大豆蛋白質(zhì)制備的塑料硬且脆,加入小分子增塑劑后,大豆蛋白質(zhì)熱塑性改善,柔韌性增加,但力學(xué)強(qiáng)度較低且對(duì)水敏感,限制了其發(fā)展和應(yīng)用。本項(xiàng)目以大豆分離蛋白質(zhì)(SPI)為主要原料,通過與其他生物可降解材料的共混,以及與納米粒子的復(fù)合來得到廉價(jià)、加工性良好且力學(xué)及防水性能改善的大豆蛋白質(zhì)環(huán)境友好材料。本技術(shù)的創(chuàng)新之處在于：(1)制備了鄰苯二甲酸酐改性的大豆蛋白質(zhì)(PAS)并用其來增強(qiáng)甘油增塑的大豆蛋白質(zhì),在不添加任何增容劑的情況下得到了兩相相容性良好、性能改善的大豆蛋白質(zhì)復(fù)合材料,探討填料、基體相似的化學(xué)結(jié)構(gòu)與相容性之間的關(guān)系；(2)將碳納米管進(jìn)行酸改性后與大豆蛋白質(zhì)復(fù)合,得到分散性良好、增強(qiáng)效果明顯的納米復(fù)合材料,研究酸改性后納米管表面極性的變化對(duì)其在基體中的分散以及與基體相容性的影響；(3)在無增塑劑添加的情況下,通過熔融共混制備了全生物降解的SPI/聚己二酸/對(duì)苯二甲酸丁二酯(PBAT)共混材料,該共混材料在高蛋白質(zhì)填充量的情況下仍具有較好的韌性和強(qiáng)度；(4)首次通過熔融法制備了SPI/聚乙烯醇(PVA)共混膜材料,制備過程簡(jiǎn)單、綠色且產(chǎn)品性能優(yōu)良；為了進(jìn)一步改善共混材料的力學(xué)性能,繼而在SPI/PVA材料中引入層狀硅酸鹽蒙脫土(MMT),利用SPI/PVA與MMT三者間強(qiáng)的氫鍵作用制備剝離型或插層型納米復(fù)合材料,所得材料強(qiáng)度、熱穩(wěn)定性、防水性提高。

中國(guó)科學(xué)技術(shù)大學(xué)微尺度物質(zhì)科學(xué)國(guó)家研究中心和生命科學(xué)與醫(yī)學(xué)部陳宇星教授、周叢照教授、孫林峰教授課題組合作，利用冷凍電鏡技術(shù)解析了人類膽汁鹽外排蛋白ABCB11的近原子分辨率三維結(jié)構(gòu)，為深入理解該類膜蛋白的轉(zhuǎn)運(yùn)機(jī)制以及其突變引發(fā)的致病機(jī)理提供了基礎(chǔ)。該研究成果在線發(fā)表在《Cell Research》上。研究表明，膽小管上的ABC膜轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白ABCB11是膽汁鹽外排到膽小管中最重要的蛋白。該蛋白編碼基因突變會(huì)導(dǎo)致各種膽汁淤積病癥。自發(fā)現(xiàn)該基因的近20多年來，對(duì)ABCB11的研究報(bào)道持續(xù)不斷，但人們對(duì)該蛋白轉(zhuǎn)運(yùn)膽汁鹽的機(jī)理仍然不清楚。作者借助冷凍電鏡技術(shù)解析了該蛋白開放狀態(tài)下的3.5 ? 高分辨率的三維結(jié)構(gòu)。該蛋白由1321個(gè)氨基酸殘基組成，以單體的形式發(fā)揮功能。結(jié)構(gòu)上包含兩個(gè)彼此靠近的跨膜結(jié)構(gòu)域（TMD）和兩個(gè)分開的胞內(nèi)核算結(jié)合結(jié)構(gòu)域（NDB）以及一個(gè)N端的α螺旋，整體呈現(xiàn)對(duì)肝細(xì)胞內(nèi)開放的構(gòu)象。根據(jù)該結(jié)構(gòu)提供的三維空間信息，作者對(duì)臨床上該蛋白的突變體致病機(jī)理進(jìn)行了分析。作者發(fā)現(xiàn)，臨床樣本的突變會(huì)破壞蛋白質(zhì)分子內(nèi)部的相互作用，或者使蛋白錯(cuò)誤折疊，導(dǎo)致蛋白質(zhì)轉(zhuǎn)運(yùn)功能降低或者完全喪失，最終引發(fā)相關(guān)疾病。作者還對(duì)一系列膽汁鹽以及兩種抑制劑（利福平、格列本脲）的刺激ATP水解活性的進(jìn)行了驗(yàn)證，發(fā)現(xiàn)利福平和格列本脲以競(jìng)爭(zhēng)方式抑制該蛋白的活性，這也是服用這類藥物導(dǎo)致肝損傷的主要原因之一。

神經(jīng)遞質(zhì)作為神經(jīng)元與神經(jīng)元及神經(jīng)元與細(xì)胞之間溝通的媒介分子，介導(dǎo)了發(fā)育、信息感知，運(yùn)動(dòng)及大腦的高級(jí)認(rèn)知功能。隨著生化分離純化技術(shù)的發(fā)展以及人們對(duì)大腦精細(xì)結(jié)構(gòu)的進(jìn)一步了解，現(xiàn)如今已發(fā)現(xiàn)有幾十種重要的神經(jīng)遞質(zhì)。而神經(jīng)系統(tǒng)在時(shí)間和空間上的高度復(fù)雜性對(duì)研究特定神經(jīng)遞質(zhì)的動(dòng)態(tài)變化及其功能提出了極大的挑戰(zhàn)。本項(xiàng)目成功構(gòu)建了一系列新型的基因編碼的神經(jīng)遞質(zhì)熒光探針，可實(shí)現(xiàn)對(duì)特定神經(jīng)遞質(zhì)動(dòng)態(tài)變化的靈敏檢測(cè)。該類熒光探針利用大多數(shù)已知的神經(jīng)遞質(zhì)所對(duì)應(yīng)的特異性G蛋白偶聯(lián)受體（GPCR）與循環(huán)重排的熒光蛋白（cpGFP）融合，利用循環(huán)重排熒光蛋白的熒光強(qiáng)度變化來指示GPCR的激活，進(jìn)而反應(yīng)外源神經(jīng)遞質(zhì)的濃度變化（圖一）。我們命名該類熒光探針為GRAB探針，即為GPCR Activation Based Sensor的縮寫。

開發(fā)了一個(gè)高效的捕獲RNA結(jié)合蛋白雙鏈RNA底物的建庫(kù)測(cè)序技術(shù)（irCLASH）以及后續(xù)的一整套生物信息學(xué)分析方法；首次在轉(zhuǎn)錄組水平上系統(tǒng)地繪制了人類ADAR蛋白的內(nèi)源雙鏈RNA底物圖譜；揭示了決定ADAR結(jié)合效率和編輯效率的底物特征和ADAR結(jié)合長(zhǎng)雙鏈RNA的體內(nèi)模型。       該研究利用irCLASH技術(shù)系統(tǒng)構(gòu)建和分析了人類ADAR1、ADAR2及ADAR3的雙鏈RNA底物圖譜，發(fā)現(xiàn)與之前根據(jù)計(jì)算推導(dǎo)的研究設(shè)想不同，ADAR具有大量的、長(zhǎng)距離的雙鏈RNA底物。該研究發(fā)現(xiàn)不完全互補(bǔ)配對(duì)的底物與ADAR蛋白也有很好的親和度，特別是ADAR2家族成員。研究還進(jìn)一步揭示了決定ADAR結(jié)合效率和編輯效率的底物特征。irCLASH測(cè)序技術(shù)及后續(xù)的整套生物信息學(xué)分析方法的開發(fā)為研究雙鏈RNA結(jié)合蛋白的內(nèi)源底物提供了新的工具。同時(shí)，該研究揭示的ADAR與底物相互作用及催化特性為研究人員開發(fā)高效的RNA編輯工具提供了資源寶庫(kù)及改進(jìn)方向。

  蛋白質(zhì)藥物因其高特異性及高活性，近年來在癌癥、自身免疫病、血友病、糖尿病等多種重大惡疾的治療中愈發(fā)重要。然而，蛋白質(zhì)藥物通常具有較高的免疫原性，容易引發(fā)病人免疫應(yīng)答產(chǎn)生抗藥物抗體（anti-drug antibody, 簡(jiǎn)稱ADA）。臨床數(shù)據(jù)表明即使是人源化的蛋白質(zhì)藥物也會(huì)引起ADA的產(chǎn)生。ADA會(huì)使藥物失去其效力，甚至引起嚴(yán)重的過敏反應(yīng)威脅病人的生命安全。通過對(duì)蛋白質(zhì)藥物進(jìn)行PEG化修飾能夠延長(zhǎng)蛋白質(zhì)的循環(huán)時(shí)間，并一定程度上降低免疫原性。但近年來動(dòng)物實(shí)驗(yàn)及臨床證據(jù)均表明PEG自身具有可觀的免疫原性，會(huì)誘發(fā)機(jī)體產(chǎn)生anti-PEG抗體（本質(zhì)上也可認(rèn)為是一種ADA），進(jìn)而造成PEG化藥物在血液中的加速清除（accelerated blood clearance, 簡(jiǎn)稱ABC效應(yīng)）。因此，尋找新型低免疫原性的抗生物污染高分子用于蛋白質(zhì)修飾成至關(guān)重要。      在眾多潛在的PEG替代高分子中，非結(jié)構(gòu)性(unstructured)的柔性高分子往往更受人們青睞。比如在長(zhǎng)效聚多肽-蛋白質(zhì)融合藥物中，其中聚多肽的設(shè)計(jì)往往會(huì)刻意排除具有明顯二級(jí)結(jié)構(gòu)的序列使其采取完全無規(guī)的構(gòu)象。然而，這一為人們廣泛采用的設(shè)計(jì)思路實(shí)際缺乏嚴(yán)格的實(shí)驗(yàn)證據(jù)支持。其客觀原因在于難以設(shè)置合理的對(duì)照實(shí)驗(yàn)組以嚴(yán)格區(qū)分聚合物共價(jià)化學(xué)組成與構(gòu)象二者分別的貢獻(xiàn)——對(duì)于絕大部分高分子，要改變聚合物構(gòu)象必然需改變其共價(jià)化學(xué)組成，反之亦然。