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項(xiàng)目成果/簡(jiǎn)介:膿毒癥是病原微生物感染（病毒、細(xì)菌等）引起的宿主抗感染免疫失控導(dǎo)致的系統(tǒng)性炎癥反應(yīng)綜合征，也是重型和危重型新冠肺炎（COVID-19）患者的主要臨床癥狀之一和導(dǎo)致患者死亡的主要原因。膿毒癥相關(guān)性腦病是膿毒癥最常見(jiàn)的并發(fā)癥之一，屬于危急重癥，治療極其困難，死亡率高，可誘發(fā)神經(jīng)炎癥而嚴(yán)重?fù)p傷患者的遠(yuǎn)期認(rèn)知功能，但目前仍無(wú)特效治療藥物。本項(xiàng)目從已知有效的化學(xué)結(jié)構(gòu)和新藥理活性關(guān)系出發(fā)，通過(guò)理性設(shè)計(jì)、定向合成，開(kāi)發(fā)出一系列毒性低、成藥性高、體內(nèi)外抗神經(jīng)炎癥活性好、靶向 COX-2的多功能抗膿毒癥相關(guān)性腦病的藥物。目前，本項(xiàng)目已完成了對(duì)化合物系統(tǒng)的體外和體內(nèi)藥效學(xué)評(píng)價(jià)、初步的藥代動(dòng)力學(xué)研究和急性毒性研究，發(fā)現(xiàn)：化合物 3 和 16 能夠顯著抑制細(xì)菌內(nèi)毒素誘導(dǎo)的神經(jīng)炎癥中小膠質(zhì)細(xì)胞和星形膠質(zhì)細(xì)胞的活化，降低炎癥因子水平和氧化應(yīng)激損傷，有效降低細(xì)菌內(nèi)毒素所致的動(dòng)物神經(jīng)炎癥，有效改善認(rèn)知功能。該類(lèi)化合物有望在膿毒癥相關(guān)性腦病治療中發(fā)揮重要作用，成為該類(lèi)疾病治療的特效藥物。因此，本研究成果面向醫(yī)療負(fù)擔(dān)重、治療困難并且對(duì)藥品需求迫切的膿毒癥相關(guān)性腦病和阿爾茨海默癥等重大疾病，不僅對(duì)重大疾病的臨床治療、疫情防控和國(guó)防軍事具有重要意義，還為企業(yè)創(chuàng)新藥物研發(fā)提供基礎(chǔ)保障，以期更好地為社會(huì)醫(yī)藥行業(yè)服務(wù)。知識(shí)產(chǎn)權(quán)類(lèi)型:發(fā)明專(zhuān)利知識(shí)產(chǎn)權(quán)編號(hào):CN201911145064.X.技術(shù)先進(jìn)程度:達(dá)到國(guó)內(nèi)先進(jìn)水平成果獲得方式:獨(dú)立研究獲得政府支持情況:國(guó)家級(jí)獲得經(jīng)費(fèi):300.00萬(wàn)元

膿毒癥是病原微生物感染（病毒、細(xì)菌等）引起的宿主抗感染免疫失控導(dǎo)致的系統(tǒng)性炎癥反應(yīng)綜合征，也是重型和危重型新冠肺炎（COVID-19）患者的主要臨床癥狀之一和導(dǎo)致患者死亡的主要原因。膿毒癥相關(guān)性腦病是膿毒癥最常見(jiàn)的并發(fā)癥之一，屬于危急重癥，治療極其困難，死亡率高，可誘發(fā)神經(jīng)炎癥而嚴(yán)重?fù)p傷患者的遠(yuǎn)期認(rèn)知功能，但目前仍無(wú)特效治療藥物。本項(xiàng)目從已知有效的化學(xué)結(jié)構(gòu)和新藥理活性關(guān)系出發(fā)，通過(guò)理性設(shè)計(jì)、定向合成，開(kāi)發(fā)出一系列毒性低、成藥性高、體內(nèi)外抗神經(jīng)炎癥活性好、靶向 COX-2的多功能抗膿毒癥相關(guān)性腦病的藥物。目前，本項(xiàng)目已完成了對(duì)化合物系統(tǒng)的體外和體內(nèi)藥效學(xué)評(píng)價(jià)、初步的藥代動(dòng)力學(xué)研究和急性毒性研究，發(fā)現(xiàn)：化合物 3 和 16 能夠顯著抑制細(xì)菌內(nèi)毒素誘導(dǎo)的神經(jīng)炎癥中小膠質(zhì)細(xì)胞和星形膠質(zhì)細(xì)胞的活化，降低炎癥因子水平和氧化應(yīng)激損傷，有效降低細(xì)菌內(nèi)毒素所致的動(dòng)物神經(jīng)炎癥，有效改善認(rèn)知功能。該類(lèi)化合物有望在膿毒癥相關(guān)性腦病治療中發(fā)揮重要作用，成為該類(lèi)疾病治療的特效藥物。因此，本研究成果面向醫(yī)療負(fù)擔(dān)重、治療困難并且對(duì)藥品需求迫切的膿毒癥相關(guān)性腦病和阿爾茨海默癥等重大疾病，不僅對(duì)重大疾病的臨床治療、疫情防控和國(guó)防軍事具有重要意義，還為企業(yè)創(chuàng)新藥物研發(fā)提供基礎(chǔ)保障，以期更好地為社會(huì)醫(yī)藥行業(yè)服務(wù)。

我國(guó)水處理技術(shù)起步較晚，大部分是剖析、仿制或依據(jù)國(guó)外專(zhuān)利研制的，再加上我國(guó)水處理劑工業(yè)發(fā)展歷史較短，科研經(jīng)費(fèi)有限,因此具有基礎(chǔ)薄弱、技術(shù)比較落后、整體水平不高的特點(diǎn)。雖然經(jīng)過(guò)“八五”、“九五”攻關(guān)在水處理藥劑開(kāi)發(fā)方面達(dá)到了較高水平，但是隨著環(huán)保和節(jié)水意識(shí)的加強(qiáng)，在水處理藥劑的低磷化、環(huán)保化方面，在水處理藥劑生產(chǎn)的連續(xù)化、自動(dòng)化、標(biāo)準(zhǔn)化方面，水處理藥劑

在非活化烯烴官能團(tuán)化方面的研究進(jìn)展：含α-季碳中心的手性胺是許多有生物活性化合物和重要藥物的結(jié)構(gòu)單元，該結(jié)構(gòu)單元的不對(duì)稱(chēng)合成一直以來(lái)是充滿(mǎn)挑戰(zhàn)性的課題：需要克服季碳中心的空間位阻和控制與之相連的四個(gè)取代基的正確方向。劉心元、譚斌課題組利用質(zhì)子酸（布蘭斯特酸）催化非活化烯烴的不對(duì)稱(chēng)胺氫化反應(yīng)，合成了含季碳中心的α-吡咯烷類(lèi)化合物。此項(xiàng)研究成果在國(guó)際上首次實(shí)現(xiàn)了通過(guò)不對(duì)稱(chēng)胺氫化反應(yīng)構(gòu)建含有季碳中心的含N雜環(huán)化合物，該工作通過(guò)在底物中引入硫脲基團(tuán)，該基團(tuán)在手性磷酸（布蘭斯特酸）催化下可活化非活化烯烴和控制手性的季碳中心的形成。該方反應(yīng)具有操作簡(jiǎn)單，產(chǎn)率高，官能團(tuán)耐受性好，綠色環(huán)保（非金屬催化的）等優(yōu)點(diǎn)，可以很方便轉(zhuǎn)化為各種具有潛在生物活性的螺環(huán)的含季碳中心的α-吡咯烷類(lèi)化合物。