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山東大學(xué)藥學(xué)院李敏勇教授團(tuán)隊(duì)與美國德州農(nóng)工大學(xué)、北京師范大學(xué)的研究團(tuán)隊(duì)合作在Journal of the American Chemical Society（J. Am. Chem. Soc.April 24. 2020 doi:10.1021/jacs.0c02949）上發(fā)表了光控CRAC通道抑制劑的研究成果，該光控抑制劑成功用于治療斑馬魚模型上的Stormorken綜合癥。鈣釋放激活鈣通道（CRAC通道）在所有的興奮性和非興奮性細(xì)胞中廣泛存在，與一系列重要的生理功能密切相關(guān)。構(gòu)成CRAC通道的STIM和ORAI蛋白介導(dǎo)鈣池操縱鈣內(nèi)流（SOCE）產(chǎn)生鈣信號(hào)。SOCE是由內(nèi)質(zhì)網(wǎng)（ER）內(nèi)腔內(nèi)Ca2+儲(chǔ)存耗竭和STIM1 ER-管腔結(jié)構(gòu)域多聚化引發(fā)。激活的STIM1分子積聚在ER-PM連接處，結(jié)合并激活細(xì)胞膜上的門控ORAI1通道，引發(fā)鈣內(nèi)流。異常的STIM-ORAI信號(hào)與多種人類疾病相關(guān)，包括免疫缺陷、自身免疫炎性疾病、心臟肥大、癌癥轉(zhuǎn)移和Stormorken綜合癥。研究表明，Stormorken綜合癥是由ORAI1或STIM1（例如R304W）中的獲得性突變引起的，導(dǎo)致部分Ca2+進(jìn)入細(xì)胞。因此CRAC通道作為一種很有前途的治療靶點(diǎn)受到了廣泛關(guān)注。光藥理學(xué)方法利用可光切換的分子在時(shí)空上精確控制生物活性靶點(diǎn)，如離子通道、受體、酶和核酸。為了更精確地控制CRAC通道的活性，李敏勇教授團(tuán)隊(duì)開發(fā)了一系列光控CRAC通道抑制劑，以良好的時(shí)空分辨率控制Ca2+信號(hào)，從而對與CRAC通道過度激活相關(guān)的疾病進(jìn)行光藥理調(diào)節(jié)。該團(tuán)隊(duì)基于N-芳基苯甲酰胺類CRAC通道抑制劑（GSK系列化合物和Synta 66）開發(fā)了一系列可光切換的CRAC通道調(diào)節(jié)劑。在這些化合物中引入偶氮基得到piCRACs，實(shí)現(xiàn)反式和順式構(gòu)型之間的快速和可逆光轉(zhuǎn)化，從而使piCRACs對CRAC通道顯示出相反的抑制作用。經(jīng)過一系列的實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)piCRAC-1光熱穩(wěn)定好、良好的光化學(xué)性質(zhì)、高時(shí)空精度、能夠高選擇地光誘導(dǎo)CRAC通道開關(guān)。首先該團(tuán)隊(duì)通過UV-Vis、HPLC和NMR方法探討piCRAC-1的光化學(xué)性質(zhì)，對紫外吸收光譜、紫外以及藍(lán)光照射下的trans-cis轉(zhuǎn)換率、光熱穩(wěn)定性以及光敏特性進(jìn)行測定，通過對CRAC通道和下游Ca2+響應(yīng)轉(zhuǎn)錄因子（NAFT核內(nèi)轉(zhuǎn)運(yùn)）的光依賴抑制作用考察piCRAC-1的生物活性。研究發(fā)現(xiàn)trans-piCRAC-1在50 μM以下對SOCE幾乎沒有抑制，然而cis-piCRAC-1對SOCE有明顯的抑制作用（IC50=0.5 μM）。同時(shí)，cis-piCRAC-1對CRAC通道電流抑制高達(dá)80％，而trans沒有抑制。同樣紫外光照下TG誘導(dǎo)的NFAT核內(nèi)轉(zhuǎn)運(yùn)被piCRAC-1顯著抑制。piCRAC-1作為無創(chuàng)光學(xué)工具可以用于治療CRAC通道相關(guān)的Stormorken綜合征。在斑馬魚出血實(shí)驗(yàn)中，piCRAC-1在紫外光下能夠拯救血小板減少癥（78.9%），抑制出血，藍(lán)光、無光下僅有輕微的拯救效果。該研究成果顯示piCRAC-1以高時(shí)空精度對細(xì)胞內(nèi)CRAC通道和依賴Ca2+信號(hào)的生理過程進(jìn)行光誘導(dǎo)調(diào)節(jié)。PiCRAC-1可以作為潛在治療劑用于光控調(diào)節(jié)與鈣信號(hào)失調(diào)相關(guān)的病理過程，例如由CRAC通道過度激活引起的Stormorken綜合征。該研究成果有助于Ca2+通道的結(jié)構(gòu)-功能關(guān)系的研究，而且在研究無數(shù)Ca2+調(diào)節(jié)信號(hào)過程和與Ca2+動(dòng)態(tài)平衡相關(guān)的人類疾病方面具有潛在應(yīng)用價(jià)值。李敏勇教授團(tuán)隊(duì)博士研究生楊興業(yè)、周育斌教授團(tuán)隊(duì)博士研究生馬國林、王友軍教授團(tuán)隊(duì)博士研究生鄭思思為該論文的共同第一作者。該工作得到了國家自然科學(xué)基金、山東大學(xué)杰出中青年學(xué)者、山東省泰山學(xué)者、山東省自然科學(xué)基金等項(xiàng)目的資助。文章鏈接：https://doi.org/10.1021/jacs.0c02949

研究團(tuán)隊(duì)多年來一直從事光機(jī)設(shè)計(jì)與圖像檢測技術(shù)研究以及相關(guān)儀器的開 發(fā)，已成功系統(tǒng):1)開發(fā)公安技偵系統(tǒng)專用針孔無畸變系統(tǒng) 100°視場、針孔 直徑 0.8mm、入瞳位于鏡頭前 2.5mm、畸變小于 1%高清針孔攝像系統(tǒng);2)導(dǎo)引 頭紅外自動(dòng)標(biāo)定系統(tǒng)，實(shí)現(xiàn)±5°范圍內(nèi)目標(biāo)源標(biāo)定誤差小于 3”;3)超低溫衛(wèi) 星外掛成像系統(tǒng)，該系統(tǒng)可在-90°環(huán)境下正常工作，直接裸露在衛(wèi)星外面，無 需提供溫度調(diào)控裝置;4)生物菌落識(shí)別與自動(dòng)篩選裝置，系統(tǒng)利用自研專用鏡 頭對生物菌落樣本成像，通過圖像示教和處理分析技術(shù)，對

針對原有校園網(wǎng)絡(luò)，無法滿足現(xiàn)有多業(yè)務(wù)承載、大帶寬流量的信息化發(fā)展現(xiàn)狀，對全校園網(wǎng)絡(luò)改造建設(shè)。

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