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一種溶酶體定位熒光探針硒代嗎啉?氟硼二吡咯及其制備方法和應用。本發(fā)明提供一種熒光分子Se?BODIPY，該熒光分子Se?BODIPY包含氟硼二吡咯熒光團和硒代嗎啉溶酶體定位基。本發(fā)明還提供了該熒光分子Se?BODIPY的制備方法和應用。該熒光分子可以作為溶酶體定位熒光探針。本發(fā)明的溶酶體定位熒光探針是由8?氯甲基?1,3,5,7?四甲基?氟硼二吡咯和硒代嗎啉反應制得的熒光分子，通過過氧化氫誘導的硒代嗎啉氧化反應，由光誘導電子轉(zhuǎn)移機制靈敏調(diào)控探針分子的熒光發(fā)射性能，其靈敏度高、選擇性強、生物相容性好，能快速進入溶酶體，可作為性能優(yōu)異的溶酶體定位熒光探針，在熒光成像、生物熒光分析、熒光標記、內(nèi)源性或外源性過氧化氫檢測及凋亡細胞黏度檢測方面具有重要應用。

在接受治療的8例患者中，研究人員觀察到PD1-19bbz具有出色的臨床安全性和有效性。有87.5%（7/8）的患者獲得疾病完全緩解的效果，其中5例無癌生存已超過1年。“我們治療的都是傳統(tǒng)放化療無效或治療后反復復發(fā)的病人，這個臨床結(jié)果證明這五年半的付出都是值得的。”

1.痛點問題 盡管目前已有一系列臨床治療手段，但癌癥仍然是人類健康與生命安全的最主要威脅之一，大多數(shù)癌癥仍然有巨大的未滿足醫(yī)療需求。抗腫瘤藥物的研發(fā)依賴于靶點分子的鑒定。因此，依托于新的抑癌靶點，開發(fā)全新的抗腫瘤靶向藥，是當前創(chuàng)新藥研發(fā)的前沿。現(xiàn)有藥物靶點主要是蛋白編碼基因，所開發(fā)藥物以靶向蛋白質(zhì)的抗體藥、小分子化合物藥為主。 長非編碼RNA（lncRNA）是近年來發(fā)現(xiàn)的一類不編碼蛋白質(zhì)的RNA分子，具有組織特異性強，功能復雜，種類數(shù)量大等特征。研究發(fā)現(xiàn)多個lncRNA與各種生物學過程相關(guān)，但是大多數(shù)lncRNA的生物學功能仍然未知。學術(shù)界已發(fā)現(xiàn)多個與腫瘤發(fā)生發(fā)展相關(guān)的lncRNA，但目前尚沒有靶向lncRNA的抗腫瘤藥物上市或在臨床試驗中。鑒于lncRNA復雜、多樣化、特異性的生物學功能特征，這一大類分子有望成為新的疾病治療靶點庫。與已知的蛋白靶點相比，lncRNA研究少，易于獲得原創(chuàng)、高價值的靶點專利。這要求基礎(chǔ)研發(fā)工作在特定生理或疾病狀態(tài)下，從成千上萬的lncRNA中準確鑒定具有核心、基礎(chǔ)生物學意義的lncRNA，并詳細解析其細胞功能與分子機制，確定其作為疾病治療靶點的可行性與科學基礎(chǔ)。 2.解決方案 在此前的研究中，本項目組以腫瘤體系為研究對象，開發(fā)了基于信息論的多組學數(shù)據(jù)挖掘與lncRNA功能預測方法流程。在多種癌癥中鑒定了具有核心生物學功能的lncRNA。例如，首次發(fā)現(xiàn)一個此前從未被研究過的lncRNA對于肝癌腫瘤細胞等高增殖率細胞的核仁結(jié)構(gòu)及功能至關(guān)重要。研究證明該lncRNA在腫瘤中特異性地高表達，并且對于腫瘤細胞的快速增殖不可或缺，因此項目提出以該lncRNA作為腫瘤治療靶點，開發(fā)抗腫瘤小核酸藥或小分子化學藥，控制肝癌發(fā)展。 項目技術(shù)核心是在腫瘤體系中鑒定重要lncRNA的技術(shù)流程，預期產(chǎn)品是針對一系列l(wèi)ncRNA新靶點的靶向藥物。 3.合作需求 1)資金需求：針對新靶點lncRNA的小核酸藥臨床前研發(fā)需要的資金投入，在IND申報前需約2500-5000萬元人民幣； 2)孵化資源：公司研發(fā)所需辦公及研發(fā)場地、實驗室、計算服務器、分析與測試公共實驗室等； 3)團隊：生物醫(yī)藥科技公司管理團隊、核酸藥臨床前研發(fā)團隊、商務開發(fā)與合作團隊、財務、法務等支持團隊； 4)CRO公司合作：小核酸序列大規(guī)模合成、敲低效率驗證、動物模型、藥物毒理、藥代動力學、免疫原性等指標測試； 5)大型醫(yī)藥公司合作：商討未來技術(shù)轉(zhuǎn)讓方案，利用大型醫(yī)藥公司臨床開發(fā)資源，開展臨床研發(fā)合作； 6)藥物遞送平臺合作：針對小核酸藥靶向遞送需求，開展不同遞送工具的合作開發(fā)； 7)臨床醫(yī)院合作：針對臨床治療需求，開展小規(guī)模IIT臨床試驗，準備IND申報； 8)基礎(chǔ)研究合作：與lncRNA研究領(lǐng)域內(nèi)國內(nèi)外基礎(chǔ)研究團隊合作，開發(fā)新的lncRNA靶點。

本發(fā)明提供一種F-18標記的2-氟代苯胺喹唑啉化合物，由回旋加速器通過18O(p?n)18F核反應生產(chǎn)18F，通過放射合成模塊進行自動化合成，也可以通過現(xiàn)有的國產(chǎn)F-18多功能合成裝置經(jīng)流程改造后進行生產(chǎn)。本發(fā)明是2位正電子核素氟-18取代的苯胺喹唑啉結(jié)構(gòu)，可以在6位，7位，以及與氨基相連的苯環(huán)上進行修飾。本發(fā)明提供了一類新型腫瘤正電子顯像劑，與18F-氟代脫氧葡萄糖（18FDG）相比較，該類顯像劑有特異性，可以識別那些表皮生長因子（EGFR）高表達腫瘤。制備方法設計合理，標記方法簡單，可以實現(xiàn)自動化生產(chǎn)，適于實用。本發(fā)明結(jié)構(gòu)通式如下：。

1 項目簡介本項目建立的生物云平臺，以基于 Web 的方式提供服務，用戶可以輕松快速獲取服務，國內(nèi)外普遍缺乏成熟的技術(shù)，標準和平臺。我們首次把獨具特色的機器學習模型預測算法與最新的高通量測序方法（ non-polyA RNA-seq） 相結(jié)合。我們的研究對象為長鏈非編碼 RNA（ non-PolyA），目前國際上還很少有人通過高通量測序技術(shù)對疾病的 lncRNA 進行全面預測分析和功能分類。隨著測序速度不斷提高，測序成本不斷降低，本項目將來可以發(fā)展為面向人民大眾的個性化醫(yī)療服務的平臺。 圖 1 生物醫(yī)學信息云平臺的產(chǎn)業(yè)化方向 http://www.incrna.org圖 2 生物醫(yī)學信息云平臺的應用程序一覽 http://bioinfo.life.tsinghua.edu.cn/serve 本項目使用的核心技術(shù)“基于整合性生物信息云計算和新一代測序技術(shù)（ incRNA） 的非編碼基因組疾病（如癌癥）檢測技術(shù)平臺”已經(jīng)通過軟件查新認證（ 20121022044750914）。正在準備申請國家版權(quán)局軟件著作權(quán)登記證書。2 效益分析（ 1）隨著新一代高通量測序技術(shù)的發(fā)展，生物信息數(shù)據(jù)爆炸式增長，數(shù)據(jù)解讀成為生物醫(yī)學研究和臨床應用的巨大問題，我們團隊依托清華大學生命學院魯志實驗室在生物信息學，尤其是在 lncRNA 領(lǐng)域的技術(shù)專長開發(fā)的云計算平臺將為廣大科研工作和和臨床用戶提供可靠的數(shù)據(jù)分析云服務，提高他們的科研效率，為科學的發(fā)展做出貢獻。 （ 2）我們團隊通過與中國人民解放軍總醫(yī)院，上海肝膽醫(yī)院等十多家臨床單位的合作，將為鑒定癌癥的早期診斷和藥物治療提供新的靶點，這不僅會增強中國基礎(chǔ)臨床科學的發(fā)展，通過臨床應用還會為病患者帶來癌癥早期診斷、健康管理等個性化醫(yī)療服務，這將具有廣泛的社會效益。 （ 3）通過我們打造高通量測序數(shù)據(jù)分析云計算平臺和開展以癌癥早期檢測為主要內(nèi)容的個性化醫(yī)療服務，將為中國培養(yǎng)一批高水平的生物信息數(shù)據(jù)分析人才，這將增強中國在生物信息學方面的實力。

成果簡介： 每年完成藥物臨床前安全性評價項目50余項以上，多項獲得臨床批件。開展抗生素藥效學評價、眼科藥效學評價，一類新藥毒代動力學研究、藥代動力學研究，藥學的藥理試驗項目。成果評價或獲獎情況：

成果簡介： 本項目確定了鹽酸莫西沙星的合成路線和產(chǎn)業(yè)化工藝，建立了具有實用價值的鹽酸莫西沙星的立體選擇性合成方法。對鹽酸莫西沙星的合成工藝進行了優(yōu)化研究，對其結(jié)晶工藝、雜質(zhì)譜、晶型進行了研究，對其進行了結(jié)構(gòu)確證并且中試放大、對鹽酸莫西沙星原料藥穩(wěn)定性及質(zhì)量標準進行研究，完成了鹽酸莫西沙星注冊報批資料總結(jié)與撰寫。

單頻窄線寬激光的產(chǎn)生，主要依靠諧振腔的腔長。諧振腔腔長越長，所產(chǎn)生激光線寬越窄。但是由于半導體激光器的腔長天然短，很難產(chǎn)生量級上的變化，因此采用半導體發(fā)光的窄線寬激光器多采用外腔的方式實現(xiàn)。最通用的方式是用一段長光纖作為反饋腔，在光纖中用無源光柵作為反射鏡。這樣做優(yōu)點是生產(chǎn)較容易，易于實現(xiàn)窄線寬。但是光纖的抗干擾設計難，無法實現(xiàn)大功率輸出。研發(fā)小尺寸、高可靠、低成本的窄線寬激光器是激光器發(fā)展的重要方向之一。本項目研發(fā)的微型化、高可靠、高功率、低成本的半導體外腔窄線寬激光器，其微型化指標將滿足絕大多數(shù)光電系統(tǒng)和光電模塊的集成化需求，抗干擾，抗震動，溫度適應性滿足工業(yè)化產(chǎn)品的高要求，低成本性滿足消費級光電模塊應用，高功率輸出滿足汽車電子，工業(yè)制造等高功率需求。本項目將研發(fā)完整的量產(chǎn)工藝，滿足單條產(chǎn)線月產(chǎn)50k個激光器的量產(chǎn)需求，從而將窄線寬激光器第一次普及到基礎(chǔ)工業(yè)領(lǐng)域。 本項目的微型化半導體外腔窄線寬激光器，線寬可控制在2-100kHz，最大輸出功率500mW，可產(chǎn)生線性調(diào)頻信號，波長可定制即可。