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氯吡格雷 (Clopidogrel) ，商品名波立維 (Plavix) ，是抑制血小板聚集的藥物。年銷售額超 過百億美元，是目前世界上排名第二位的重磅炸彈級藥物。 (R)-鄰氯扁桃酸甲酯是氯吡格雷原料藥合成的重要前體化合物，酶促鄰氯苯甲酰甲酸甲酯 不對稱還原是制備 (R)-鄰氯扁桃酸甲酯的重要方法，具有轉化率高、產品光學純度好、環境污 染小等顯著優點。 本項目我們通過廣泛篩選，獲得一個高立體選擇性的羰基還原酶，將其與葡萄糖脫氫酶共 克隆表達于大腸桿菌中，使用重組大腸桿菌整細胞在單水相體系中高效催化鄰氯苯甲酰甲酸甲 酯的不對稱還原，使用廉價的葡萄糖作為輔底物，反應體系中無需額外添加價格昂貴的輔酶， 反應體系簡便，原料成本低廉。底物濃度可高達600 g/L，完全轉化，產物 (R)-鄰氯扁桃酸甲酯 的得率高于90%，光學純度高于99.9%。具有很好的產業化前景。

一、項目簡介TDC為白色粉末狀結晶，是一種重要的有機化合物。本項目是碳酸二甲酯（DMC）與2,4-二氨基甲苯（TDA）催化合成2,4-甲苯二氨基甲酸甲酯（TDC）, 本工藝所用原料毒性低、污染小，反應條件溫和，并且只有副產物甲醇。該工藝過程既可以直接用于制備TDC作為殺蟲、殺菌和解熱鎮痛的藥物，更主要的是由TDC制備TDI。二、市場需求與前景我國對甲苯二異氰酸酯（TDI）的需求很大，而且需求量呈逐年增長的趨勢。主要依靠進口。而國內僅有的幾家生產廠家，均是引進國外的光氣法生產技術，使用有毒的光氣、副產物氯化氫腐蝕設備且污染環境。新的TDI合成技術不僅可以頂替進口、填補國內空白，而且可以使我國在該領域處于世界先進水平，形成具有自主知識產權的TDI生產技術。本項目在溫和反應條件下DMC與TDA催化合成TDC，后續工藝使TDC分解即得到TDI。此工藝所用原料毒性低、污染小，反應容易控制，只有副產物甲醇。甲醇又是氣相氧化羰基化生產DMC的原料。因此兩工藝相結合，可構成“零排放”的綠色合成工藝路線。本項目對于環境保護和化工生產安全具有重要意義，TDI有非常好的市場前景，項目投產后可望獲得較高的經濟效益。三、規模與投資年產500噸TDC，設備投資120萬元。四、生產設備反應釜、過濾機、蒸發器、干燥器、換熱器、精餾塔。五、效益分析本項目對于環境保護和化工生產安全具有重要意義，投產后可望獲得較高的經濟效益。

4月22日，清華大學藥學院饒燏課題組與武漢大學宋保亮課題組合作在《藥物化學雜志》（Journal of Medicinal Chemistry）發表題為“降解對比抑制：開發靶向3-羥基-3-甲基-戊二酰輔酶A還原酶的降解小分子”（Degradation Versus Inhibition: Development of Proteolysis-Targeting Chimeras for Overcoming Statin-Induced Compensatory Upregulation of 3-Hydroxy-3-methylglutaryl Coenzyme A Reductase）的研究論文。HMGCR（3-Hydroxy-3-methylglutaryl Coenzyme A Reductase）是膽固醇（cholesterol）合成途徑中的限速酶，并且是經典的治療血脂異常的藥物靶點。它的抑制劑（statin,他汀類化合物）如阿伐他汀（atorvastatin,立普妥?，輝瑞）在臨床被用于預防和治療心血管疾病，并取得了極大的成功。但是有相當一部分人對他汀類藥物不耐受，比如會發生骨骼肌損傷等較為嚴重的副作用，這有可能與服用他汀類藥物后體內通過負反饋調節導致HMGCR補償性表達升高有關。因而在該工作中，研究人員利用蛋白靶向降解嵌合體（Proteolysis-Targeting Chimera, PROTAC）的技術，對HMGCR在進行降解而起到抑制膽固醇合成作用的同時可以避免HMGCR的高表達，從而有望降低副作用。圖1.抑制劑與PROTAC對HMGCR的影響在該工作中，研究人員首先篩選出SRD15細胞系作為細胞測試的基礎，然后基于HMGCR的配體阿伐他汀和E3鏈接酶CRBN的配體泊馬渡胺進行了一系列的構效關系研究，發現化合物P22A作為PROTAC具有較好地降解活性（DC50~100 nM）。相比之下，抑制劑阿伐他汀對HMGCR引起了明顯的上調作用（圖1）。圖2.抑制劑和PROTAC對LDLR和膽固醇的影響接下來，研究人員通過一系列的生化和細胞生物學實驗證實了PROTAC通過泛素-蛋白酶體系統發揮作用的機制；通過蛋白組學的研究發現抑制劑和PROTAC引起的組學應答也有很大不同。抑制劑和PROTAC對膽固醇合成抑制和通過SREBP通路引起的低密度脂蛋白受體（LDLR）表達水平上調的能力相當（圖2）。HMGCR是位于內質網上的八次跨膜蛋白, PROTAC對此類蛋白的降解能力往往有限，該工作首次證明利用PROTAC技術對內質網蛋白進行降解的可行性。另外，靶蛋白上調的現象還出現在很多其它的抑制劑中，該工作展示了面對此種情況時是PROTAC一個很好的應用場景。宋保亮課題組博士生李美欣和饒燏組博士后楊毅慶為本工作共同第一作者，饒燏和宋保亮課題組羅婕為共同通訊作者。本研究得到了國家自然科學基金、清華-北大生命聯合中心以及中國博士后基金的大力支持。原文鏈接：https://pubs.acs.org/doi/10.1021/acs.jmedchem.0c00339

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成果與項目的背景及主要用途： 共沸物的形成是由物質的性質決定的，對大多數物系來講，會形成最低共沸 物（比最高共沸物多很多）。共沸物一旦形成，除非有分相的體系，否則是不能 拿到高純度物質的，比如，乙醇和水的體系，在常壓狀態下，理論上精餾得到的 乙醇最高濃度是 95.6%（wt），通常的做法是加入苯等作為攜帶劑可以得到無水 乙醇。我們采用變壓的操作方法分離共沸混合物，適用于乙腈-水，乙酸乙酯-乙 醇等絕大多數物系，產品乙腈，乙酸乙酯和乙醇的濃度可以達到 99.0%-99.9%（視 雜質不同，可能有差異）。 技術原理與工藝流程簡介： 從含有乙腈的廢水中（或含有乙酸乙酯和乙醇的混合物中）利用變壓操作改 變共沸點的方法進行共沸精餾，以乙酸乙酯和乙醇的混合物分離為例，第一個塔 在減壓下操作，共沸組成 26%（乙醇），第二塔常壓操作，共沸組成 31%（乙 8天津大學科技成果選編 醇），這樣就可以在塔釜得到純度很高的乙酸乙酯，在第一個塔底得到高濃度的 乙醇。利用我們獨特的技術，可以在系統設計過程中，進行優化設計，使能量消 耗大大降低。 技術水平及專利與獲獎情況： 采用上面的工藝，從乙腈-水的混合物中分離得到高純度的乙腈（≥99.5%）。 應用前景分析及效益預測： 該方法適用于大多數的有共沸物的體系，應用面廣，系統操作簡便、彈性大， 可以采用板式塔和填料塔相結合的方案更提高了原料的適應性，回收后的溶劑純 度高，完全可以返回使用，大大降低廠家生產成本，經濟效益非常可觀。可以視 具體物系提供詳細的經濟分析報告。 應用領域：石油化工，精細化工，醫藥行業等等。 技術轉化條件（包括：原料、設備、廠房面積的要求及投資規模） 原料主要是工業生產過程中加入的溶劑，或者有機反應過程中產生新的物質， 所需的設備主要是兩套精餾塔，原料、產品貯罐和簡單的儀表等，可以室外操作， 廠房規模小，投資規模大小視原料情況和處理量，具體問題具體分析。 合作方式及條件：技術轉讓或技術服務。

共沸物的形成是由物質的性質決定的，對大多數物系來講，會形成最低共沸物（比最高共沸物多很多）。共沸物一旦形成，除非有分相的體系，否則是不能拿到高純度物質的，比如，乙醇和水的體系，在常壓狀態下，理論上精餾得到的乙醇最高濃度是95.6%（wt），通常的做法是加入苯等作為攜帶劑可以得到無水乙醇。我們采用變壓的操作方法分離共沸混合物，適用于乙腈-水，乙酸乙酯-乙醇等絕大多數物系，產品乙腈，乙酸乙酯和乙醇的濃度可以達到99.0%-99.9%（視雜質不同，可能有差異）從含有乙腈的廢水中（或含有乙酸乙酯和乙醇的混合物中）利用變壓操作改變共沸點的方法進行共沸精餾，以乙酸乙酯和乙醇的混合物分離為例，第一個塔在減壓下操作，共沸組成26%（乙醇），第二塔常壓操作，共沸組成31%（乙醇），這樣就可以在塔釜得到純度很高的乙酸乙酯，在第一個塔底得到高濃度的乙醇。利用我們獨特的技術，可以在系統設計過程中，進行優化設計，使能量消耗大大降低。應用前景分析及效益預測：該方法適用于大多數的有共沸物的體系，應用面廣，系統操作簡便、彈性大，可以采用板式塔和填料塔相結合的方案更提高了原料的適應性，回收后的溶劑純度高，完全可以返回使用，大大降低廠家生產成本，經濟效益非常可觀。可以視具體物系提供詳細的經濟分析報告。

本技術以 (甲基) 丙烯酸甲酯和二甲基乙醇胺為主要原料，在催化劑存在下，通過反應精 餾獲得高轉化率高純度的產品。同現有工藝相比，本技術采用反應精餾技術，具有原料消耗 低，產品純度高等優點，具有較強的技術優勢。 對于年產5000噸 (甲基) 丙烯酸二甲氨基乙酯生產線，設備投資約1000萬元。主要設備包 括：反應精餾塔、泵、貯罐、精制塔等。

本研究構建一種谷氨酸棒桿菌基因工程菌，使其同時發酵生產兩種產品：聚羥基脂肪酸酯和異亮氨酸；前者是胞內產品，后者是胞外產品。該基因工程菌可以降低生產成本，具有工業應用前景。研究結果顯示：將 phaCAB 基因簇導入 WM001后，WM001/pDXW-8-phaCAB 96h 產量為 9.58 g/L，而 WM001/pDXW-8 96h 產量為6.65 g/L，產率提高 65%達到 0.15g 異亮氨酸/g 葡萄糖。PHA 產量達到 28.7%(w/w)。關鍵技術 聚羥基脂肪酸酯（PHAs）是部分微生物生存在具有較高碳源與氮源的條件下，生成的一類微生物自身碳源、能源儲備物的胞內聚酯。根據相關報道，將 PHB 合成代謝基因簇導入細胞內，可實現 PHB 與某些代謝產物的聯產和增產，提高底物的利用率。L-異亮氨酸是一種人體必需氨基酸，因其在醫藥、食品和健康保健領域有廣泛的應用，而使其近幾年的生產能力發展迅速，目前國際上比較先進的主流生產方式為發酵法生產 L-異亮氨酸。谷氨酸棒桿菌(Corynebacteriumglutamicum)是一種小棒狀、革蘭氏陽性的食品安全生產菌，目前已經用于工業生產 L-異亮氨酸，本成果構建能高產 PHAs 的 C. glutamicum 菌株，具有工業化應用潛力。 

DCB是一種重要的有機顏料中間體，由加氫反應和轉位二步反應制得。鄰硝基氯苯、H2與Pd/C催化劑進行加氫生產2,2，—二氯氫化偶氮苯和水；2,2，—二氯氫化偶氮苯與硫酸、鹽酸轉位生成相應的3,3，—二氯聯苯胺鹽酸鹽。主要工藝條件：加氫還原采用0.8%Pd/C催化劑，反應溫度<100℃，反應時間10h，反應壓力<1.0MPa。轉位反應使用稀硫酸，反應溫度<50℃，反應時間約5h；使用30%的鹽酸，轉位溫度<95℃，時間約5h。加氫與轉位的總收率為70%。Pd/C催

【發 明 人】殷放宙；殷武；華永慶；李林；陸兔林；蔡寶昌【摘要】 本發明公開了4-氧代戊酸的新用途。4-氧代戊酸能明顯拮抗乙酰膽堿所致回腸平滑肌興奮的作用，對正常離體腸管也具有明顯的抑制作用，同時可抑制脾虛小鼠的腸推進，并可抑制蓖麻油引起的小鼠腹瀉，由此為臨床止瀉藥提供一種新的選擇。