近日，我校郝海平教授團(tuán)隊(duì)在Nature Communications上在線發(fā)表了題為“Methylcobalamin protects against liver failure via engaging gasdermin E”的研究論文，發(fā)現(xiàn)內(nèi)源性維生素B12甲鈷胺是靶向GSDME的特異性抑制劑，能有效干預(yù)GSDME介導(dǎo)的肝衰竭。多靶標(biāo)天然藥物全國重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室曹麗娟研究員、藥學(xué)院郝海平教授、孫慧涌特聘副研究員為本文共同通訊作者，藥學(xué)院許萬峰特聘研究員、王赟博士、崔雙特聘副研究員和鄭秋凌副教授為共同第一作者，中國藥科大學(xué)為第一通訊單位。

焦亡執(zhí)行蛋白GSDME在機(jī)體多種組織/器官中普遍表達(dá)，并在感染性和非感染性疾病中起著至關(guān)重要的作用，尤其是介導(dǎo)化療藥物或腸道病毒感染導(dǎo)致的嚴(yán)重器官損傷。機(jī)制研究表明，caspase-3或顆粒酶B通過直接識(shí)別、剪切GSDME介導(dǎo)膽汁淤積性、藥物性及自身免疫性肝損傷，但GSDME的晶體結(jié)構(gòu)仍未得到驗(yàn)證且?guī)缀鯖]有相關(guān)特異性干預(yù)藥物的報(bào)道，能否通過靶向抑制GSDME干預(yù)其介導(dǎo)的肝衰竭仍未可知。

本文通過脂質(zhì)體滲漏技術(shù)構(gòu)建高通量篩選體系，發(fā)現(xiàn)內(nèi)源性維生素B12甲鈷胺通過特異性結(jié)合GSDME抑制其上游caspase-3、顆粒酶B的剪切活化進(jìn)而抑制肝細(xì)胞、巨噬細(xì)胞焦亡，有效干預(yù)膽汁淤積性、藥物性和自免疫性肝衰竭等GSDME依賴的疾病進(jìn)展。機(jī)制研究發(fā)現(xiàn)，甲鈷胺通過base-off變構(gòu)暴露其中心鈷元素進(jìn)而與GSDME序列中Cys180殘基形成配位鍵，且Cys180位點(diǎn)對(duì)于caspase-3、GZmB識(shí)別、剪切GSDME至關(guān)重要，最終阻斷GSDME的活化。

該研究得到國家自然科學(xué)基金、江蘇省卓博計(jì)劃、廣東省醫(yī)學(xué)科研基金、深圳市科創(chuàng)委基礎(chǔ)研究面上項(xiàng)目和中國藥科大學(xué)高層次引進(jìn)人才科研項(xiàng)目的支持。

論文鏈接：https://www.nature.com/articles/s41467-024-54826-6

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