近日，四川大學華西醫院骨科/骨研所周宗科教授、黃石書研究員團隊在SCIENCE CHINA Life Sciences上發表題為“Inhibition of KDM6B prevents osteoarthritis by blocking growth plate-like H3K27me3 loss in bivalent genes”的研究性論文，發現關節軟骨細胞因發育起源共享了生長板軟骨的表觀遺傳特征，從而導致OA的高易感性，并提供了一種有效的靶向治療策略。

骨關節炎（OA）是一種以關節軟骨損害為主，并累及整個關節的慢性退行性疾病，影響多達40%的中老年人口，且缺乏有效藥物來延緩疾病進程。關節軟骨細胞向生長板肥大化軟骨細胞的表型轉變是OA的重要特征，提示可能存在某些發育學機制，使關節軟骨細胞容易發生退變。

該研究繪制了正常與OA關節軟骨的四種經典組蛋白修飾圖譜。OA中最顯著的變化是抑制性標記H3K27me3的丟失，涉及四千多個基因。同時轉錄組分析發現OA中H3K27me3的丟失與基因表達上調相關。令人驚訝的是，這些“H3K27me3丟失-RNA上調”的基因，如ADAMTS2和COL1A1，在正常軟骨細胞中同時被H3K27me3和激活性標記H3K4me3所占據，呈現蓄勢待發的二價狀態。正常關節軟骨細胞中的二價基因富集于細胞外基質組織和骨骼系統發育等GO條目，本應在生長板軟骨細胞的肥大化和骨化過程中被激活，但是錯誤地在關節軟骨中被激活，從而導致關節軟骨的退變。

關節軟骨和生長板軟骨來源于同一團軟骨原基，作者進一步驗證了肥大化相關基因在軟骨原基中的二價狀態，以及在生長板軟骨中的去抑制，說明關節軟骨中肥大化基因的二價修飾屬于發育遺留問題。接下來，作者在關節失穩的大鼠OA模型和炎癥因子誘導的細胞模型中分別驗證了H3K27me3的丟失以及軟骨肥大相關基因的去抑制，同時發現了H3K27me3去甲基酶KDM6B的上調。最后，用KDM6B抑制劑GSK-J4對OA大鼠模型進行關節腔注射，可以挽救H3K27me3的丟失，抑制肥大相關基因表達，顯著減輕軟骨破壞。

綜上所述，由于共同的發育來源，關節軟骨不可避免地共享了生長板軟骨細胞的表觀遺傳特征，即肥大化相關基因的組蛋白修飾二價狀態。炎癥等OA風險因素通過上調KDM6B導致二價基因上的H3K27me3丟失，基因表達啟動，使關節軟骨細胞肥大化，軟骨基質降解，從而導致OA。

關節軟骨因發育起源共享生長板軟骨的表觀遺傳特征，從而導致OA的高易感性

本研究為發育遺留表觀遺傳特征導致疾病敏感性提供了一個很好的例子，可以推廣到其他組織與疾病中。同時提供了一種靶向組蛋白去甲基化酶的OA治療策略，期待未來在臨床研究中證明其有效性。

四川大學華西醫院骨科/骨科研究所周宗科教授、黃石書研究員為該論文共同通訊作者，助理研究員杜好與博士后張堯為共同第一作者。該研究得到了國家自然科學基金、四川省科技廳等項目資助。