天津醫科大學陳莉明教授團隊Nat Commun揭示AGGF1調控缺血性視網膜病變中血管重塑的新機制
2025-02-13 14:53:29
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缺血性視網膜病變（ischemic retinopathy, IR），包括糖尿病性視網膜病變（diabetic retinopathy, DR）、早產兒視網膜病變（retinopathy of prematurity, ROP）和年齡相關性黃斑變性（age-related macular degeneration, AMD），是失明的主要原因。異常血管生成是缺血性視網膜病變的關鍵過程，但其潛在的病理機制尚未完全闡明。血管內皮生長因子（VEGF）被認為是血管生成的關鍵調節因子，廣泛用于臨床治療，然而其多種副作用的出現提示急需尋找新的治療靶點。
AGGF1也稱為VG5Q，是一種新型血管生成因子，在血管生成和血管發育中起關鍵作用。研究表明AGGF1在內皮細胞中高度表達，并表現出與VEGF相似的功能，可促進內皮細胞增殖、遷移和血管生成。然而，AGGF1在缺血性視網膜病變中的作用尚未闡明。
近日，來自天津醫科大學朱憲彝紀念醫院的陳莉明教授研究團隊在Nature Communications雜志上在線發表了題為：Endothelial AGGF1 promotes retinal angiogenesis by coordinating TNFSF12/FN14 signalling的研究論文。該研究發現血管內皮細胞源性分泌蛋白AGGF1參與缺血性視網膜病變病理過程，并揭示其通過影響內皮細胞TNFSF12/FN14信號通路調控視網膜血管重塑的重要作用。
該研究通過2型糖尿病小鼠模型（db/db小鼠模型）、氧誘導視網膜病變小鼠模型（OIR小鼠模型）和糖尿病患者房水和玻璃體液樣本，結合蛋白組學分析、病理染色和全視網膜免疫熒光染色等方法，評估AGGF1的表達水平及時空定位。發現AGGF1在病理性血管生成階段表達明顯升高，提示AGGF1的動態表達與臨床PDR相關，其可能調控視網膜病理性新生血管形成。研究人員利用Cre-LoxP系統，建立血管內皮細胞Aggf1特異性敲除小鼠。結果顯示小鼠視網膜內皮細胞Aggf1缺失不影響生理性血管發育，但顯著減輕視網膜病理性血管形成和血管閉塞。
灌注不足會導致視網膜缺氧和大量生長因子的釋放，從而導致IR。該研究發現，HIF-1α直接與AGGF1啟動子結合并調控其轉錄。AGGF1通過與TNFSF12的相互作用促進血管生成。研究人員通過Co-IP證實AGGF1與TNFSF12存在明確的相互作用，同時TNFSF12與成纖維細胞生長因子誘導型 14（Fn14）結合，形成同源三聚體以促進血管生成。進一步研究發現AGGF1不與Fn14 直接作用，但是AGGF1促進TNFSF12與Fn14的結合，激活內皮細胞周期，進而調增加視網膜病理性血管生成。
為探究AGGF1在IR中的治療意義，研究人員采用玻璃體腔注射原位阻斷AGGF1，發現能有效改善OIR小鼠的病理進程。同時，研究人員發現SGLT2i 通過抑制AGGF1信號通路實現治療效果，意味著AGGF1耗竭可能是預防缺血性視網膜血管病變惡化的一種有前途的治療策略。
本研究揭示了內皮AGGF1依賴性病理性視網膜血管生成的潛在機制，并提供了一種有效治療IR的新思路。
