氘代分子的引入在醫(yī)藥領(lǐng)域備受關(guān)注，因氘取代氫可改變藥物的藥代動(dòng)力學(xué)特性，增強(qiáng)代謝穩(wěn)定性，從而提升療效并降低毒性。此外，氘代化合物在反應(yīng)機(jī)制研究、結(jié)構(gòu)鑒定、藥物代謝分析及有機(jī)發(fā)光二極管性能改進(jìn)中應(yīng)用廣泛。近年來，采用穩(wěn)定、成本低廉且易于獲取的氘試劑的合成策略愈發(fā)受到關(guān)注，因其能實(shí)現(xiàn)高氘含量和精準(zhǔn)位置控制的氘引入。然而，目前缺乏穩(wěn)定、成本可控、易合成的多樣氘代烷基試劑限制了高氘含量和區(qū)域選擇性氘化反應(yīng)的進(jìn)一步發(fā)展（圖1A）。

圖1. 氘帶烷基化試劑的發(fā)展

  中國科學(xué)院大學(xué)陳祥雨團(tuán)隊(duì)一直致力于基于“空穴作用（如磷鍵）”自由基試劑與催化體系的設(shè)計(jì)和應(yīng)用（J. Am. Chem. Soc. 2024, 146, 26574; J. Am. Chem. Soc. 2024, 146, 17210; Angew. Chem. Int. Ed., 2023, 62, e202310764; Angew. Chem. Int. Ed., 2023, 62, e202218468； Angew. Chem. Int. Ed., 2023, 62, e202305088；Angew. Chem. Int. Ed., 2022, 61, e202116071；Angew. Chem. Int. Ed., 2021, 60, 2547）。基于此，該團(tuán)隊(duì)采用氫-氘交換策略成功制備了系列氘代烷基鏻鹽，作為磷鍵供體，通過磷鍵誘導(dǎo)的電荷轉(zhuǎn)移復(fù)合物策略，在無需光催化劑或過渡金屬的條件下實(shí)現(xiàn)了系列自由基氘代烷基化反應(yīng)，解決了以往難以實(shí)現(xiàn)d₁-烷基化的局限性(圖1B)。

  實(shí)驗(yàn)顯示，烷基鏻鹽在D₂O、K₂CO₃或NEt₃條件下可高效轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的氘代烷基鏻鹽，具有高氘含量和優(yōu)異的官能團(tuán)兼容性。在隨后的光誘導(dǎo)磷鍵促使電荷轉(zhuǎn)移復(fù)合物策略中，合成了多種d₁-、d₂-、d₃-和d₅-烷基化氧化吲哚產(chǎn)物，氘含量豐富。該方法還成功拓展至氘代烷基喹唑啉酮和菲啶化合物的制備，產(chǎn)率良好，展示了廣泛的適用性（圖2A）。

  機(jī)理研究顯示，TMG與氘代烷基鏻鹽通過磷鍵作用形成光活性電子轉(zhuǎn)移復(fù)合物，生成氘代烷基自由基并與雙鍵反應(yīng)生成環(huán)化產(chǎn)物。理論計(jì)算進(jìn)一步驗(yàn)證了磷鍵促使的電荷轉(zhuǎn)移復(fù)合物的生成（圖2B）。

圖2. 底物擴(kuò)展與機(jī)理研究

  該成果近期發(fā)表在CCS chem.上，本研究的第一作者為劉強(qiáng)博士（中國科學(xué)院特別研究助理），蘇小弟（博士生）和張蓓蓓博士（國科大特別研究助理），通訊作者為陳祥雨副教授和負(fù)責(zé)理論計(jì)算的汪志祥教授。

  （劉強(qiáng)，碩士畢業(yè)于華東理工大學(xué)和上海有機(jī)所聯(lián)合培養(yǎng)，博士畢業(yè)于德國亞琛工業(yè)大學(xué)，現(xiàn)為中國科學(xué)院大學(xué)特別研究助理，獲得北京市科技新星和中國科學(xué)院特別研究助理特別資助，并獲國家青年基金支持。目前以第一（共一）及通訊作者發(fā)表文章30余篇，包括Angew. Chem. Int. Ed. 6篇、J. Am. Chem. Soc. 1篇、CCS Chem. 2篇、Adv. Sci. 1篇。）